美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在美国糖尿病协会（ADA）第79届科学会议上公布了实验性双效GIP和GLP-1受体激动剂（RA）tirzepatide多项临床研究的结果，增强了该药降低2型糖尿病患者血糖（A1C）和体重的潜力。早期的研究结果也支持了tirzepatide治疗其他代谢疾病的潜在益处。
以下是ADA会议上公布的研究结果：（1）β细胞功能标志物（胰腺细胞如何产生、储存和释放胰岛素）和胰岛素敏感性（机体细胞如何对胰岛素作出反应）的改善有助于解释功效；（2）在初始剂量较低和随后剂量上升较小的情况下，疗效和耐受性得到改善；（3）仅仅治疗8周后，2型糖尿病患者A1C和体重即表现出显著降低；（4）在2型糖尿病患者中，非酒精性脂肪性肝炎的标志物（NASH，肝脏炎症和肝脂肪所致的细胞损伤）表现出改善。
美国国家研究所医学主任兼首席研究员Juan P.Frias表示：“这些新的tirzepatide数据建立在迄今为止在2型糖尿病患者中观察到的阳性结果基础之上。这些结果提供了额外的证据，表明tirzepatide有潜力使2型糖尿病患者血糖和体重实现临床意义的降低，以及治疗其他代谢性疾病。”
1、tirzepatide显示标记物改善，有助于解释疗效
IIb期研究结果的子分析显示，tirzepatide改善了2型糖尿病患者的β细胞功能和胰岛素敏感性标志物。GLP-1 RA类药物中观察到的胰岛素敏感性标志物改善，主要解释是由体重减轻引起的；因此，研究人员进一步分析了这些标记物，以更好地了解tirzepatide中的GIP作用是否有助于形成独特的特征。与GLP-1 RA类药物不同，tirzepatide（10mg和15mg）的改善仅部分归因于体重减轻（分别为28%和22%），提示GIP对胰岛素敏感性的独立作用可能有助于26周IIb期研究中出现的强大而有临床意义的血糖控制。
2、tirzepatide对血糖控制和体重减轻具有一致的积极效应，随剂量递增耐受性得到改善。
来自一项12周II期研究的数据显示，tirzepatide剂量递增导致的胃肠道（GI）副作用减少，同时保持了IIb期研究中的疗效。研究中也观察到治疗中断率降低。为了确定用于III期项目的最佳剂量，研究人员评估了3种tirzepatide剂量递增方案，以确定对复合GI副作用（恶心、呕吐和腹泻）和疗效的影响。结果显示：
与IIb期研究相一致，tirzepatide治疗使A1C显著降低（高达2.0%）和体重减轻（高达5.7kg）。
胃肠道副作用轻至中度，总体低于IIb期研究。tirzepatide因不良事件导致的治疗中断率低于5%，与安慰剂具有可比性，且总体低于IIb期研究。
来自这项研究和其他tirzepatide研究中获得的数据以及模型证明，较低的初始剂量和较小的增量剂量递增可提高耐受性，这为2018年下半年启动的III期临床项目（SURPASS）的选定给药方案提供了信息。
另一项对日本2型糖尿病患者进行的为期8周的临床研究结果显示，tirzepatide显著降低了A1C（高达2.05%）和体重（高达5.1千克）。这项研究也支持在IIb期研究中观察到的A1C和体重显著降低，提示tirzepatide有效治疗2型糖尿病患者的潜力在各个人群中具有一致性。
3、tirzepatide对NASH具有潜在的治疗作用
考虑到NASH与2型糖尿病之间的关系，研究人员分析了tirzepatide对NASH相关的几个标志物的影响。在对2型糖尿病患者的IIb期研究的分析中，研究人员发现，使用tirzepatide治疗可改善NASH相关标记物。今年晚些时候将启动一项IIb期研究，探索tirzepatide治疗NASH的潜力。
礼来Incretins全球开发主管Brad Woodward博士表示：“我们对tirzepatide治疗2型糖尿病患者和其他疾病（包括肥胖和NASH）产生重要影响的潜力感到兴奋。tirzepatide在早期和中期试验中的结果为我们广泛的III期项目铺平了道路，加强了我们在不同人群中进一步探索它的承诺，并支持其解决未满足治疗需求的潜力。”
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