胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发肿瘤，也是中枢神经系统病死率最高的肿瘤。尽管经过数十年的不懈努力，胶质瘤的治疗效果仍然未能取得实质性改善。胶质瘤具有高度的异质性，不易归类诊断。现有的诊断延用上世纪20年代美国神经外科专家HarveyCushing提出的分类理念。根据胶质瘤的形态学特征，假定胶质瘤与正常神经系统的星形胶质细胞或少突胶质细胞相似，将胶质瘤划分为星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤或混合型的少突星形细胞瘤。同时，依据镜下所见的细胞核分裂、核密度、坏死以及血管增生程度等恶性指标，将成人胶质瘤进一步分为II-IV级。这些类型中，最恶性的为IV级星形细胞瘤，又被称为胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤约占成人胶质瘤的50%，其形态学特征与假定的未成熟星形胶质细胞相似(1)。该诊断模式能粗略指导胶质瘤的预后评估，胶质母细胞瘤病人的预后普遍较差，少突胶质细胞瘤病人的预后普遍较好。
形态学特征由细胞骨架微丝(actin)的可塑性调控。经典文献提示，微丝的可塑性由Rho GTPase成员CDC42、Roh、或Rac调控，其中任何一个成员被胞外或胞内因子的激活，都将导致迥异的形态学表型和迁移特征(2, 3)。因此，形态学特征尽管能区分正常组织和肿瘤组织，其反映肿瘤生物学特征的能力有限。目前常规使用的胶质瘤诊断体系不仅主观性强，依赖于病理医生的经验，导致不同医生间的诊断结果不一致(4)，其所诊断的少突细胞胶质瘤、星形细胞胶质瘤、胶质母细胞瘤并未被证实为具有独特发病机制的生物学实体。来自瑞典和美国的科研成果说明，以脑发育机制为指导，星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤的转录组非常相似，其区别可能来源于遗传学变异和微环境(5, 6)。大量的基因组大数据分析，发现了各形态学亚型富集，但非特异的遗传学变异。这一现状被普遍表述为胶质瘤的异质性。异质性的存在，令我们无法阐明各形态学亚型的发病机制，阻碍了胶质瘤治疗方案的研发。
为克服该核心缺陷，2016版的WHO胶质瘤分型指南将分子遗传学指标IDH突变及1p/19q联合缺失等纳入分型指标，用以辅助组织病理学诊断。这两项指标的加入提高了胶质瘤诊断的客观性，以及风险分层的准确性。但是形态学特征仍然是胶质瘤诊断的首要指标(7)。
在TLDA RT-PCR平台上评估的神经胶质瘤样本和非肿瘤脑组织中分类器基因的相关表达
肿瘤的细胞学起源对其临床表型及治疗应答具有决定性的作用(8)。胶质瘤起源于自我更新或分化失控的中枢神经系统的干细胞或祖细胞，将胶质瘤的细胞学起源整合进入其诊断，将提高胶质瘤风险评估的准确性，为阐明遗传学变异驱动胶质瘤起源的机制研究，为发现亚型特异的治疗方案提供策略性的理论依据。大量的动物模型研究提示，部分胶质瘤并非起源于干细胞或星形胶质细胞，而可能起源于少突胶质祖细胞(oligodendrocyteprogenitor cells, OPC)(9)。但是，基于遗传学突变的检测无法判别某一个星形胶质细胞瘤或少突胶质细胞瘤临床样本是否与OPC相似、或与干细胞相似，而需建立基于表达谱分析的个体化检测方案。
基于胶质瘤起源与脑发育间的保守性，研究人员应用系统生物学的基因网络理念，在胶质瘤转录组筛选到了分别与EGFR或PDGFRA共表达的基因网络(即EM、PM)。部分EM、PM基因与干细胞向早期星形胶质细胞发育，或与OPC的发育紧密相关，且在胶质瘤的基因组中出现高频变异。在小鼠脑发育过程中，部分EM基因共表达于未成熟的星型胶质细胞中，而部分PM基因则共表达于OPC。通过分析来自我国、美国及欧洲的数据集，研究人员发现，EM、PM呈现互斥的表达模式。据此。可以将胶质瘤分别定义为EM或PM亚型。EM/PM亚型独立于形态学亚型，因各形态学亚型及级别的成人胶质瘤中均包含EM及PM亚型。与EM亚型相比，PM亚型多发生于青壮年，预后较好。EM及PM亚型由特异的遗传学变异所驱动，EM亚型不含IDH突变，而普遍携带7号染色体扩增/10号染色体丢失, 但PM亚型普遍携带IDH突变，还有大约40% 的 PM亚型携带1p19q 联合缺失(10)。
个别鉴定的EM或PM神经胶质瘤中明显的基因组改变
为将大数据分析成果转化为临床诊断工具，在本项研究中，北京师范大学樊小龙教授课题组研发了EM/PM分子分型个体化诊断芯片及数据分析模型，联合北京市神经外科研究所江涛教授课题组及瑞典哥德堡大学Caren教授课题组，在来自北京和瑞典的回顾性胶质瘤样本中开展检测，结果证明，个体化诊断的EM或PM胶质瘤，在其发病年龄、预后及遗传学变异等重要指标均与数据库分析结果高度吻合。
与TCGA定义的胶质瘤4分型理念相比对(11)，该成果为首例完成从数据库分析到个体化临床诊断技术转化的胶质瘤分子分型策略。TCGA的4分型方案的建立基于纯粹的数学分析，所用基因数量达840个，难以转化为真正意义上的临床诊断工具，未见转化为个体化诊断工具的报道。EM/PM分子分型的临床应用，将提高临床对胶质瘤风险评估的准确性，避免过度治疗。将各治疗方案选择性地与EM/PM分子亚型相结合，可避免在“unselected”病人中盲目开展临床试验，降低临床实验失败的几率。EM/PM分子分型指导的基础研究，也有望发现现有分子病理框架指导下无法发现的发病机制，指导新型治疗策略的发现和评估。
原文链接:
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/31/1078-0432.CCR-19-0299
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