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肿瘤已成为人类公共健康的重大威胁，其致死率仅次于心血管疾病。根据2016年最新数据，2012年全球新增1410万患者，820万死于恶性肿瘤[1]。在中国，癌症死亡率一直居高不下，每天约有7700个患者死于癌症[2]。因此，肿瘤的研究也成为了现代生物学研究的重中之重，肿瘤动物模型在肿瘤发生发展及药物研发上扮演着至关重要角色。继上期人源化动物后，今天我们就一起了解一下常见的肿瘤动物模型。
根据肿瘤动物模型产生的原因，我们一般可以将其分为五类：自发性肿瘤模型、诱发性肿瘤模型、肿瘤细胞系移植模型、人源肿瘤组织异种移植模型和基因修饰模型。
1、自发性肿瘤动物模型（Spontaneous tumor animal models）
自发性肿瘤动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生肿瘤。
优点：
①动物自发性肿瘤近似人类肿瘤发生过程，易推到人；
②可用于观察遗传因素在肿瘤发生上的作用和药物的抗肿瘤效果。
缺点：
①由于个体之间肿瘤生长差异较大, 很难在限定时间内获得大量生长均匀的荷瘤动物；
②试验周期相对较长；
③需要的动物数也多，耗费大，故较少用于抗肿瘤药物的常规筛选。
举例：MMTV-PyMT自发乳腺癌模型：一种通过遗传育种而保留下来的一类自发性乳腺癌动物模型，肿瘤的发生于人类乳腺癌很相似，并且客观性、重复性及公认性较好，是研究乳腺癌的经典模型[3]。
2、诱发性肿瘤动物模型（Experimental tumor animal models）
在实验条件下，通过使用物理的、化学的和生物的致癌因素作用于动物，诱发动物发生肿瘤。最常见的化学致癌因素主要包括苯并芘、甲基胆蒽、联苯胺、亚硝胺类、黄曲霉毒素类等。
优点：
①该模型诱发因素和条件可人为控制，诱发率远高于自然发病率；
②该法常应用于验证可疑致癌因素的作用以及在肿瘤病因学及肿瘤预防研究。
缺点：
①诱导时间长（3-5个月，甚至1-2年）；
②成瘤率不高，动物死亡率高；
③肿瘤出现的时间、部位、病灶数等在个体之间表型不均一等。
举例：我们实验室就通过在小鼠食用水中加入DSS诱导肠炎和肠癌的诱发性模型[4]。
图1. 口服DSS诱导性肠癌动物模型
3、肿瘤细胞系移植模型（CDTX model, cell-line-derived tumor xenograft）
将肿瘤细胞系移植到同种或异种动物体内形成肿瘤。肿瘤细胞系移植模型是抗肿瘤药物筛选最常用的体内方法，如可通过一些指标的观察来判断试验药是否具有抑制肿瘤生长的作用。笔者所在实验室在进行抗肿瘤药物药效评估中最常用的模型。
图2. 免疫缺陷小鼠人源细胞系异种移植模型（前列腺癌）[5]
优点：
①肿瘤细胞系移植瘤保持着原发肿瘤的大部分生物学特性；
②几乎所有类型人类肿瘤均能在免疫缺陷动物体内建立可移植性肿瘤模型；
③动物个体成瘤差异较小，成瘤率高，实验周期短。
缺点：
①肿瘤增殖时间短，与人体肿瘤不同；
②人体肿瘤的所有细胞亚群不能全部出现在移植瘤中；
③一般需选用免疫缺陷动物，成本较高等。
4、人源肿瘤组织异种移植模型（PDTX model, patient-derived tumor xenograft）
直接用患者新鲜肿瘤组织接种于免疫缺陷小鼠建立模型。人源肿瘤组织异种移植模型最大程度的避免了体外处理，可以更好地反映肿瘤真正的生物学特征[6]。
优点：
①最大优点是保留了患者肿瘤的基质异质性和组织学特性，能为肿瘤的研究提供体内模拟环境（癌细胞形态、基质富集、淋巴和血管系统以及坏死区域等）；
②能更客观和全面地反映肿瘤的发展以及对于药物作用的反应。
缺点：
①种植的肿瘤出现转移的情况比较少；
②成本和周期长，一个具有个体化的肿瘤异种移植模型的建立至少需要2个月；
③技术难度较大且成瘤率相对较低，操作相对较为复杂，特别是肾包膜等部位的异位移植。
笔者所在的实验是就已经成功地在软组织肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌等多种肿瘤中建立起了该模型并应用于抗肿瘤化合物的药效评估。
举例：将人体新鲜肿瘤移植于免疫缺陷鼠肾包膜下，为研究肿瘤的机制及临床前药物实验开辟了另外一个重要的途径，如下图为前列腺癌的肾包膜模型。
图3. 免疫缺陷小鼠人源肿瘤异种移植模型（前列腺癌）
5、基因修饰肿瘤模型（Gene-modified tumor model）
基因修饰肿瘤模型是利用转基因、基因打靶和条件性基因打靶等技术敲除或插入特定基因，从而诱发动物产生肿瘤的模型。一般主要用于癌前病变以及肿瘤发生发展过程的研究。
优点：
①为环境因素与遗传背景相互作用的研究提供了很好的材料；
②对于研究肿瘤发生机理、肿瘤免疫逃避，转基因模型有很大的优势。
缺点：
①模型建立过程较长；
②费用较高等。
举例：如当K-ras基因突变时，会使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而产生肺癌[7]。
不同肿瘤动物模型在其肿瘤学方面的性状各不相同，我们在做研究的时候，应该根据设定的实验目标和具体目的，选择最合适的动物模型，并配上合适的实验方案，才能得到科学的结论和理想的实验结果。
参考文献：
[1] Siegel R, Miller KD, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China,2015.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] Hallett M A, Teng B, Hasegawa H, et al. Anti-matrixmetalloproteinase-9 DNAzyme decreases tumor growth in the MMTV-PyMT mouse modelof breast cancer[J]. Breast Cancer Research, 2013, 15(1): 1-11.
[4] De Robertis M, Massi E, Poeta M L, et al. The AOM/DSS murine model for the study of colon carcinogenesis: From pathways to diagnosis and therapy studies[J]. Journal of Carcinogenesis, 2011, 10(1): 9-9.
[5] Qin M, Peng S, Liu N, et al. LG308, a novel synthetic compound with antimicrotubule activity in prostate cancer cells, exerts effective antitumor activity[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 355(3): 473-483.
[6] Siolas D, Hannon G J. Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples into mouse models[J]. Cancer research, 2013,73(17): 5315-5319.
[7] Wang J, Hu K, Guo J, et al. Suppression of KRas-mutant cancer through the combined inhibition of KRAS with PLK1 and ROCK[J]. Nature Communications,2016: 11363-11363.
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