从现有的文献可以看出，合成利奈唑胺的步骤至少有7步，有的合成路线包含有基团的保护和脱保护工艺。从起始原料到终产物需要60小时以上，整体工艺需要的时间长，操作繁琐，效率较低。
下面就让我们一起来欣赏这篇佳作。有兴趣的朋友可以下载全文阅读DOI：10.1002 / anie. 201901814。
图1：逆合成分析策略
作者通过经典的逆合成分析策略将利奈唑胺合成路线分解出了6个化合物（图1）。
从最初的起始物料出发，研究整个合成路线。首先，作者从合成化合物7出发，通过Ritter反应，一步制备酰胺物7。
在制备过程中，并非一帆风顺，在使用BF3·C2H5OC2H5过程中，反应监测到了大量的副产物，主产物收率较低，在这样的情况下，作者仔细地研究了反应的机理，并尝试将BF3·C2H5OC2H5替换成C8H18BF3O，最终以90%的收率得到化合物7（图2）。
图2：连续流工艺中化合物7的路线优化
在合成化合物7的基础之上，作者对每一步开始连续流工艺研究。最终，作者完美地将反应和淬灭结合在连续流工艺中，中间没有分离提纯步骤，从起始物料直接合成API-利奈唑胺（图3）。
图3: 七步合成利奈唑胺
最后，作者对产品提纯，以73%的总收率得到最终产品，通量大概是816mg/h。整体反应时间从釜式的60小时缩短到27分钟。作者通过计算，觉得该工艺具有潜在的工业化应用前景。
实验总结：
此文献的发表表明全连续流工艺在原料药合成上具有很好的应用价值。利用连续流技术合成出的利奈唑胺要想真正工业化还有很多研究工作去做，但这篇文献为连续流技术制备原料药带来了更多的希望，也为研究人员带来研究的动力。
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