3.3.2空间记忆空间记忆在对生命早期MIA-801处理的大鼠的认知研究中是最有影响力的。水迷宫范式常规被用于大鼠/小鼠空间记忆研究。一般说来，此测试包括把动物放入一个圆形装不透明水的水池，然后允许它通过迷宫外线索的帮助找出并爬上一个隐藏的平台来摆脱一直在水里的困扰。通过反复测试，空间学习促进了逃避潜伏期的降低。即使把平台从水池中移出，空间记忆的保持还可以促使动物仍然在平台区有更长的游弋时间。早期生命MIA-801处理导致水迷宫成绩降低主要在成熟后表现出来。McLamb RL等在未成熟雌性大鼠中未发现水迷宫行为有任何变化，而Su YA等发现雌鼠有轻微的功能损伤。我团队研究发现，出生6 d的仔鼠，腹腔注射0. 3mg / kg的MIA-801，每天2次，连续注射2周，给药结束后1周进行小鼠水迷宫测试，可以发现MIA-801组大鼠学习能力降低，学习速度减慢，长时记忆亦有损伤，但仍具有学习的能力。李继涛等发现，腹腔注射小剂量MIA-801破坏了大鼠的参照记忆、空间工作记忆和逆反学习，提示其在多个认知维度上可模拟精神分裂症患者的认知缺陷。王颖丽等连续注射MIA-801后，大鼠出现类似人类精神分裂症的异常行为和学习记忆功能障碍，但学习记忆的损伤并非不可逆的，因此认为这两者之间的关联性有待进一步深入研究。国内外研究快讯报道，用MIA-801处理的大鼠，在引起急性精神病发作同时，还导致突触可塑性的严重破坏，并伴随空间记忆形成的永久损伤。Su YA等研究发现，
出生早期经MIA-801处理的大鼠，在青春期有中度的工作记忆损伤，而在成年期这种损伤异常显著。然而，自发运动和PPI在这两个阶段均未受到损伤。对小鼠的研究也有报道存在显著地空间工作记忆缺陷。尽管空间记忆在学习阶段没有显著不同，但是当把平台转移到迷宫另一象限后，会出现显著缺陷同样，光线迷宫学习的缺陷也在大鼠中可以观察到，效应呈剂量依赖性。与对照组相比，0. 2 mg/kg处理的大鼠几乎要花两倍长时间来达到学习标准，而0. 4mg/k;处理的大鼠在规定的时间段内根本无法达到标准网。此外，在另一个食物为奖赏的迷宫测试中也报道相对于对照组，处理组有空间学习能力延迟，尽管连续训练的时间里能观察到逐步的进步，但MIA-801处理组在训练阶段比对照组依然表现要差van der Stagy FJ等认为无论是皮下注射，还是肌注，啮齿类动物给药MIA-801只要不超过0. 1mg / kg，即可满足认知损伤模型的标准，且不会造成感觉门控损伤或毒性作用。
4 MIA-801对大脑形态学和神经化学的长期影响
4. 1大脑形态学出生后MIA-801处理的大鼠大脑重量下降己有所报道。Facchinett F等记录了MK-801处理(生后1一12 d)结束后立即测量大脑重量发现其显著减轻，这种影响可以持续直至成年。更多详细的研究显示出对不同脑区的影响并不一致，重量减少最显著的区域是小脑和纹状体区，对海马影响最小。Kawahe K等[[52]也报告了当大鼠成年被处死时存在大脑重量减少，但他们没有尝试进一步了解MIA-801对不同脑区影响的特征。
另外，大脑重量减轻也可能是脑容量和神经元数目减少的结果。在对海马的研究中，Hari、等发现了动物在两月龄被处死时海马有容量减小的趋势，脑下角尤为显著，同时伴随CAl区域神经元数目减少。类似地，也有研究发现成年大鼠脑组织前额皮质V锥体神经元有所减少。
4. 2神经化学神经结构和功能影像学研究发现，前额皮质是精神分裂症病因的主要皮质之一。Blot K等在研究大鼠认知功能损伤与皮质功能关系时发现，单次注射0. 1 mg/kg的MIA-801可以引起海马-前额叶皮质逐渐产生的长程反应，与长时程增强的机制相同。大鼠给药MIA-801后出现皮质独立的认知灵活性损伤及海马额叶相关的空间记忆损伤，这些作用都在24 h内逐渐削弱。贾娇等研究发现，新生期阻断NMDA受体会引起大鼠成年期海马NR1, NR2A的代偿性增加，引起青春期前额叶部NGF下降，因而认为新生期阻断NMDA受体会引起NGF调节改变、谷氨酸系统长期代偿。唐亚梅等研究发现，围产期MIA-801重复处理诱导的精神分裂症发育模型大鼠mPFC区和海马SHIT能递质系统功能减退，海马NE能递质系统功能减退。神经生长因子为重要的神经营养因子，研究[[54]提示其水平的改变可能参与精神分裂症的发病机制。我国一项研究认定了脑源性神经营养因子在前额叶和海马存在不同的表达模式。前者在产后期观察到的升高不能持续至成年期或青春期，而后者在成年期和青春期却存在高水平的表达，但在此之前是没有的。
有研究称，在生命早期用MIA-801处理的大鼠成年后的改变主要是由于影响了主要的神经递质系统。Harris L等Czal详细说明了NMDA受体的NR1亚型在丘脑背侧和海马背侧区存在低表达，而在腹侧区和腹侧CA3区有过度表达。另外在皮质也发现了NRl表达的增加。一项关于单胺代谢的研究报道称，多巴胺代谢在额叶和纹状体均有所增加，而5一轻色胺和去甲肾上腺素仅分别在额皮质和纹状体代谢增多对神经递质的影响也涉及了丫氰基丁酸系统。有研究发现，与对照组大鼠相比，处理组损失了几乎一半的前额皮质小清蛋白中间神经元
此外亦有研究显示，MIA-801对于大脑具有保护作用。袁凤刚等2014年的研究发现，MIA-801能够抑制SD大鼠全脑缺血/再灌注引起ASIA的S一亚硝基化，进而影响ASIA凋亡信号通路，对神经元损伤起到保护作用。周洪霞等也有类似发现。因此，MK-801的作用机制还有待进一步深入研究。
5效性评价
精神分裂症作为一组复杂的疾病，想要在动物模型中复制其存在的全部症状很困难，在目前的科学技术下几乎不可能实现，因此需要建立一个准则用于评估这些模型。为此，我们探讨MIA-801给药建立精神分裂症动物模型是否合理。首先，它是一个发病机制的模型，主要基于NMDA受体假说，以精神分裂症的多巴胺能神经元递质传递失调为基础。其次，成年期的改变源于生命早期的不良因素干扰，该模型与精神分裂症的神经发育模型一致。此外，细胞凋亡增强也牵涉在精神分裂症的发病机理中，因为它可以解释在死后组织中观察到的细微神经病理学变化，如神经纤维减少和无神经胶质出现的细胞结构缺陷
尽管证据显示，动物在生命早期经MIA-801处理后的行为表现可以模拟精神分裂症的部分症状，但仍有证据显示它们之间存在差异，尤其是关于前脉冲抑制和自发活动，因此这个模型的表面效度似乎不够充分。而且，报道的变化主要局限于阳性症状和认知损伤，目前发现的与阴性症状有关的表现尚不充分，因此不能得出明确的结论。阴性症状如社会功能缺陷、社会退缩是首次精神疾病发作前的早期表现之一，是对治疗反应欠佳的症状之一，因此精神病性症状缓解后仍需坚持治疗。由此，我们认为，动物模型的建立在治疗药物的发现中起了重要的作用，能够引发阴性症状相关行为的模型会存在更大价值。
6小结
MIA-801处理新生大鼠导致NMDA受体功能失调，在未成熟大脑中加速引发弥漫性细胞凋亡，之后出现细胞结构和突触的重组。这些异常可能以在生命晚期出现精神病性症状而告终。MIA-801可以建立稳定的精神分裂症阳性症状及认知功能损伤动物模型，具有合理的结构效度。由于一些观察结果的复现性比较差，尤其在精神分裂症模型行为研究中最为广泛的前脉冲抑制和自发活动方面，因此它对行为长期影响的一致性存在争议。而且，与阴性症状有关的行为发现不足，这方面仍需进一步研究。此外，由于给药方式、给药剂量、动物种类的不同，研究结果往往差异甚大。因此，MIA-801给药建立精神分裂症动物模型目前仍然
是讨论的热点之一，为保证研究结果的一致性，模型建立方法还需要进一步统一化，能够完善精神分裂症阴性症状的模型建立方式还需进一步深入研究。
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