当地时间7月3日，世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦在新冠肺炎例行发布会上表示，实验室研究发现，新冠病毒D614G变异可能导致病毒加速复制，意味着可能增强其传播性。今天就让我们从模式识别受体及免疫逃逸的角度来一起探讨病毒与宿主细胞之间的恩怨情仇。
什么是模式识别受体
模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是机体先天免疫系统的重要组成部分，存在形式多样，不仅仅在细胞膜上表达，内体膜、溶酶体膜和胞质中也同样分布广泛。他们的作用是，监测病毒分子的存在、启动机体炎症反应和抗病毒免疫的信号传导通路，使宿主免受感染。病毒入侵宿主细胞后，利用细胞内的碱基成分产生新的病毒基因组，病毒复制中间体的形成和堆积，形成了病毒核酸的主要病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），而这些分子就是PRRs所识别的对象。
PRRs包括Toll样受体TLR、RIG-I样受体（RLR）和NOD样受体（NLR），这些PRRs通过激活相关抗炎通路诱导细胞因子和干扰素的产生，从而激发机体的抗病毒反应。目前研究比较多的是通过PRRs监测受感染细胞内的病毒DNA，也有研究表明，RNA聚合酶III（Pol III）可将某些病毒DNA转录为RNA，而被宿主RIG-I识别受体所识别，诱导IFN的产生。
病毒激活宿主模式识别受体
病原相关分子模式主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，比如TLR3识别dsRNA、TLR4识别LPS（脂多糖），TLR9识别CpG、RIG-I/MDA5（MDA5是胞内模式识别受体，能够识别入侵病毒RNA链，主要在非髓系细胞系中发挥抗病毒作用）识别病毒RNA等，但并不是严格的一一对应，如TLR4也可以识别某些病毒的蛋白。
图1. 宿主模式识别受体与病毒的相互作用（Kiva Brennan and Andrew G Bowie et al. 2010)
该图展示的是TLR、RLR和新型病毒的PRRs感测病毒的模式。箭头表示信号转导路径，转录因子IRF3和NFkB激活，炎性小体产生，最终诱导I型IFN和IL-1β的产生。星号表示每个PRRs在细胞内的位置：*，内体；**，细胞表面；***，胞质的；DBD，DNA结合域；TIR，Toll-interleukin-1受体域。
现在大家对识别病毒的模式识别受体及病原相关分子模式有了大概的认识，那么接下来我们看一下在胞膜和胞内的PRRs分别有哪些，他们又是怎样被激活的？
细胞表面TLR：TLR2和TLR4，二者是著名的监测胞外病原体的细胞表面TLR，大家熟知的TLR2识别的是细菌脂肽和各种真菌PAMP，而TLR4主要用来监测革兰氏阴性菌脂多糖。随着研究的不断发展，TLR2和TLR4被证明在脾脏和骨髓来源的细胞中对病毒的识别起主要作用，这条路径被认为是经典的抗病毒反应过程。例如TLR4在牛痘病毒（VACV）免疫中的功能缺乏，会大大增加小鼠的病毒复制能力以及死亡率。
传统意义上，胞内TLR（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）与细胞表面TLR相比，更能让机体发挥抗病毒免疫效应，因为他们能够识别病毒表面的核酸。研究发现，单疱疹病毒1（HSV-1）脑炎患儿的TLR3等位基因为负显性，中枢神经系统中TLR3的表达对于HSV-1的免疫非常重要。另有一项研究表明，TLR3可以识别疱疹病毒（EBV）中的单链非编码RNA，在被EBV感染的细胞中发现有EBV编码的小RNA（EBER）可以形成茎环结构，从而产生类似双链RNA（dsRNA）的分子，TLR3在识别EBER中具有重要作用，参与由EBV感染引起的免疫病理疾病。也有数据表明，TLR7对单链RNA（ssRNA）有反应，浆细胞、树突细胞对HIV-1编码TLR7的配体反应明显不同，这也是男女HIV-1病程差异的原因之一。
不同PPRs对不同病毒进行监测，激活机体产生炎性小体以及白介素等发挥抗病毒的功能：研究发现黑色素瘤2（AIM2）的表达可以促进炎性小体的产生；通过TBK1激活转录因子IRF3这条途径可以诱导IFNβ的产生，这里很典型的一个例子是鼠成纤维细胞中DAI的过表达可以增强I型干扰素的表达并诱导其他与DNA反应相关的先天免疫基因的产生。这些均表明，在病原体感染机体的过程中，PRRs被激活，诱发炎性通路等抗病毒反应因子的激活，而这些，对于后期募集免疫细胞对病毒进行攻击非常重要。
模式识别受体如何分辨敌友
病毒激活PPRs，抗病毒通路被激活，免疫反应启动病毒抗击模式，但是，PRRs是怎样将病毒核酸和自身核酸巧妙的区分开呢？如果不能区分开又会产生怎样的损伤效应呢？
我们已经知道病毒复制导致复制中间体在受感染细胞的细胞质中积累，诱发PRRs发挥功能，例如RIG-I样受体和各种其他的DNA传感器（DAI，DExD/Hbox家族解旋酶等），AIM2受体和cGAS，这些对胞质核酸敏感的PRRs引起机体局部抗病毒反应，先天性免疫细胞如树突状细胞（DC）被募集到感染部位，通过Toll样受体等感测感染性物质，监测PAMP并进行捕捉。PAMP介导的PRR调节DC活性被证明对启动针对入侵病原体的适应性免疫反应至关重要。通过PRR直接激活DC来确保只有与传染性生物体直接接触的DC和当前病原体衍生的抗原才具有诱导T细胞分化为效应细胞的能力。胞质PRR的识别对象是病毒核酸，且这类核酸具有哺乳动物核酸缺少的特征。例如RIG-1识别的短钝末端dsRNA结构上的5'三磷酸基团和MDA5识别的长dsRNA结构上没有的核酸。DAI（也称为DLM-1/ZBP1）最初被描述为一种Z-DNA结合蛋白，可识别病毒DNA，具有触发干扰素（IFN）基因刺激物（STING）上游的细胞质DNA传感的能力。TLR介导的核酸识别依赖存在于自身核酸中的分子模式。这表明免疫系统可以在正常情况下阻止自身核酸的刺激，但是在病理情况下，核酸敏感的PRR可以触发先天性免疫激活。因此，由自身核酸引起的异常PRR激活具有驱动自身免疫诱导的风险。
在这篇综述中，研究者将讨论免疫系统如何在内体TLR水平上区分病毒核酸和自身核酸，以及在生理条件下，由TLR介导的自身核酸感应驱动的预防自身免疫诱导的机制。一旦被募集到溶酶体区室，TLR在被驻留的pH依赖性蛋白酶切割后就具有功能活性。TLR到达溶酶体区室时被裂解，防止了其在细胞中其他位置定位，或在细胞表面上的自身核酸对核酸传感TLR的活化，目前认为，这是防止在生理条件下通过self-agonists对TLR异常活化的一种机制。但是，一旦TLR通过蛋白水解作用来发挥功能，它们就无法根据结构差异区分病毒核酸和自身核酸，但TLR3除外。TLR3以不依赖序列的方式识别病毒dsRNA，通过感染细胞中存在的基因组dsRNA或dsRNA复制中间体的形式来识别病毒dsRNA。因此，病毒dsRNA代表一种真正的PAMP，可让免疫系统区分病毒RNA和自身RNA分子。
图2. 摄取病原体和死细胞的机制（Eva Brencicova and Sandra S. Diebold, 2013）
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