脑神经元线粒体靶向胶束在减轻氧化应激延缓阿尔兹海默症的应用
【VISQUE应用案例】2.脑神经元线粒体靶向胶束用于减轻氧化应激延缓阿尔兹海默症
编辑：Biotimestech-Leo
线粒体功能障碍是阿尔兹海默病(AD)的早期病变，可用来指示AD的发生和发展，因此可以作为AD早期病变的有效药物作用靶点，中枢神经元中的线粒体比非神经元细胞更容易受到氧化损伤，因此，如何将抗氧化剂特异性递送到受损的中枢神经元线粒体中，是对AD治疗效果的关键。本文中，作者制备了神经细胞粘附分子（NCAM）模拟肽C3和三苯基膦阳离子TPP共修饰的PEG-PLA胶束——CT-NM，包载了白藜芦醇的CT-NM可以有效减轻神经细胞的氧化应激反应，保持线粒体分裂和融合的动态平衡。这种靶向的胶束通过上调去乙酰化酶1的表达，减少淀粉样沉积物以及Tau蛋白过度磷酸化，抑制了小胶质细胞的增值，保护了突触，并最终使APP/PS1转基因鼠的认知功能恢复到野生型小鼠水平。实验证明通过靶向递送抗氧化剂，逆转神经元细胞线粒体功能障碍，可以有效延缓AD的发生和发展，为AD的治疗提供了一种新的思路。
Figure
1.(a)使用NCAM模拟肽C3和TPP共修饰胶束用于逆转线粒体功能障碍的模拟图；（b）NCAM在不同细胞系中的表达；（c）未修饰以及C3或者配合TPP单独修饰后的胶束和两者同时修饰后的胶束的尺寸分布和电动电势；（d）不同的白藜芦醇包载的胶束的特征；（e）四种不同胶束的电镜图像；（f）CT-NM的临界胶束浓度；（g）四种胶束和神经细胞HT22在37℃孵育48h，得到体外毒性数据；
Figure
2.具有神经细胞线粒体靶向的CT-NM。活体注射NM/DiR，T-NM/DiR，C-NM/DiR，以及CT-NM/DiR后一小时的活体成像图（a）和脑部的平均荧光强度（b）；在APP/PS1转基因小鼠皮下注射CT-NM/Cou-6（0.5mg
Cou-6/kg）后使用激光共聚焦显示CT-NM在海马（c）和皮质（d）中的分布；（e）不同时间培养后Cou-6负载的CT-NM在Neuro-2a中的荧光分布图；（f）8h培养后的不同的Cou-6负载的胶束在Neuro-2a中的荧光分布；
总结：
作者发现了一种用白藜芦醇包载的可以靶向神经细胞线粒体的胶束（CT-NM/Res）。高浓度的白藜芦可以将CT-NM/Res靶向递送进脑部细胞的线粒体来有效清除线粒体的ROS从而减少氧化应激反应。CT-NM/Res可以重新平衡线粒体的分裂和融合，减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，并上调SIRT1的表达，减少神经胶质的增多和炎症反应，降低神经元的损伤和突触的受损，并修复APP/PS1转基因鼠的记忆功能。
文章的第一作者为复旦大学药学院杨鹏硕士，复旦大学药学院的张奇志教授和陆伟教授为该文章的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（81473150
、81273461）,国家自然科学基金重点项目（81690263）和上海市自然科学基金（19ZR1406200）的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119844
文中的活体荧光成像部分使用了VISQUE® Invivo
Elite小动物荧光&生物发光成像系统，Elite系列的小动物荧光&生物发光成像系统是由全球领先的科研级CCD生产商——vieworks.lnc公司设计并生产的第一代智能型小动物实时活体成像系统。具备高分辨率，智能实时，高采集速度的强大优势受到了广大客户群体的一致认可，可广泛应用于各种需要荧光或者生物发光功能进行的活体内示踪研究等。
VISQUE® Invivo Elite小动物荧光&生物发光成像系统可广泛应用但不仅限于以下荧光和生物发光成像实验中：
使用生物发光成像功能追踪肿瘤转移过程；
使用荧光或生物发光对实体肿瘤进行成像；
评估脑血流，下肢血流，淋巴管等的结构和功能；
新药或者药物递送系统的药代动力学研究；
评估新药或者肿瘤治疗方案在关节炎，动脉粥样硬化，自身免疫性疾病，血管生成等作用中的疗效。
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