超低温冰箱使用过程中的风险评估分析及基于风险思维...

2021.3.08

王辉

致力于为分析测试行业奉献终身

超低温冰箱使用过程中的风险评估分析及基于风险思维的性能验证

一文说尽超低温冰箱的方方面面
——兼谈基于风险思维的性能验证

超低温冰箱一般用于附加值较高的生物制品、化学试剂、血浆、疫苗、菌毒种及生物样本等生物活性物质的冷冻保存，并且已成为生物制药相关领域中的关键设备。

伴随着新药品管理法的实施，取消GMP认证证书后，药品生产质量管理规范仍然是药品生产监管工作中的标准。按照规范征求意见稿要求，药品生产企业应当确定需进行的确认与验证，按照确认与验证计划实施。定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，确认其持续保持验证状态。因此超低温冰箱需要进行相关的验证工作。

既然规范及药典均要求进行验证，那么就需要撰写验证方案，提取出关键参数，充实到用户需求文件中，即便是借鉴外部的现成方案，也要进行评估，判断是全文参考合适，还是基于部分借鉴进行本地化修改。如无现成方案可供参考，那么就需要认真分析超低温冰箱的使用过程，识别出风险点，然后进行风险分析，结合具体需求作出风险控制措施。ICHQ9 质量风险管理提供了很好的风险管理工具。

风险评估：
通常情况下，我们是希望将生物制品或生物活性物质置于较低温度环境下进行冷冻，以期保存；在此期间，其新陈代谢活动是处于暂停状态。等需要时将其取出复苏使用。

在此过程中的风险点可能存在于降温制冷过程、冻存期间：
1、在降温过程中，可能会导致低温损伤，细胞内的水分形成冰晶，进而刺破或胀破细胞膜，导致细胞受到严重损伤，因此降温制冷过程速率应可能快，降温过程应尽可能短。
2、在冷冻保存期间需要超低温冰箱应该能够持续稳定运行，并保持相对稳定。
3、待保存样品具有一定的温度敏感性，对温度波动有着不同的需求，即需要对超低温冰箱进行相应的温度均匀度分析。
4、开关门取放样品的影响也要进行分析，全过程温度数据需要有所记录。
因此可以辨识出如下风险点：超低温冰箱的降温速率、长期稳定运行，开关门温度波动情况，以及温度均匀度。
识别出风险点后，接下来需要根据待保存样品的特性，进行逐项分析，查阅收集相应的技术资料，找出辅助决策的参考数据，确定风险等级。比如样品的保存温度及可允许波动范围等。

针对温度降温速率，在可允许范围内越短越好；超低温冰箱的制冷效果要好；风险等级高级；
超低温冰箱内部的温度均匀度也是需要考察的参数，但并不是唯一参数，是否是决定性参数要根据待保存样品的属性而定。如某样品的保存温度只需要低于某一阈值即可，那该参数的风险等级较低，为中级或低级，就没有必要进行温度均匀度；如对保存温度较敏感，可以通过样品的复苏试验，探索出样品的临界冷冻温度与可耐受的极限升温速率或时间，作为保存温度的可允许范围偏差阈值，以供参考。也可以从标准或者科学文献中查找借鉴参数。风险等级高级；
设备能够长时间稳定运行，达到出现故障或温度超出可允许范围时需要及时报警通知，噪音低；风险等级高级；
数据管理也是一个需要考虑的因素，报警期间需要有温度的持续显示，风险等级可归为中等。

风险控制
利用FTA、FMEA等风险管理工具进行分析后，可制定出恰当的策略来控制风险因素。首先，认可风险的客观存在，然后采取措施降低风险等级，不奢望消除风险，将风险等级降低到可接受的范围内即可。用于风险管理的工作量应该与该风险点的风险等级相适宜，这一点是很关键的，可以根据成本收益核算方法，找出一个恰当的平衡点，可以避免过度管控。
在撰写编辑用户需求文件URS时，就可以做出恰当合理的用户需求描述，比如对压缩机的制冷时间、开关门恢复时间、空满载温度均匀度分布等。

通过标准操作流程进行操作管理，通过设备的验证，摸清楚内部的温度分布情况，依据相应数据确定正常操作时使用全部空间，或预留某部分空间不放置样品；综合开关门后的温度波动幅度与恢复时间，确定每次开关门的操作时间流程，或整个保存周期内的总开门次数。

风险评审
风险管理不是止于设备验证完成，风险因素也不是一成不变的，而应该长期地跟踪，并定期进行回顾分析，与有关部门或供应商进行风险沟通，对新识别出的风险点（比如温度奇点等）进行动态控制。如果严格遵照标准操作程序执行，设备运行后的风险也会越来越低，同时工作量也会越来越少。

Memmert ULF系列超低温冰箱的特点:

Memmert ULF系列超低温冰箱采用100%无HCFC无CFC的环保制冷剂，单制冷剂即可完成制冷目标，温度控制范围-40～-86 ℃。
ULF110/400/600采用单压缩机（ULF750采用双压缩机并联）技术，能耗低，制冷效率高、噪音小，无滤网设计，维护更简便。
借助Memmert传统的ControlCOCKPIT技术，各主要参数及工作状态一目了然地显示出来，并且内置有自我诊断系统，能持续监控各主要部件，一旦触发报警即刻显示；为提高故障排除效率，将报警项目与内容直接显示出来，直观高效。不再是显示故障代码，然后去翻查故障代码对照表了解具体的故障类型。还提供远程报警接口。符合GB/T9237-2017等标准要求。

Memmert ULF超低温冰箱内部空间的布局上，给每个隔层配置有独立的内门，这样可以保证在打开某一层内门取放样品时，不会对其他隔层带来影响，有效减少热损失，箱体内温度不会上升太快，有效减少温度波动，提高超低温冰箱运行稳定性。

相关标准同时要求“当警报系统安装时，其电源不应向其他制冷系统，或其他产生制冷剂泄漏危害的设备供电”，ULF超低温冰箱报警系统配有UPS电源，可供断电期间持续报警72小时，并连续显示并记录所有参数数据。
数据管理完备。配置有双机械门锁，控制面板拥有密码口令保护，除此之外有数据记录系统，能够通过控制面板进行数据查看，可以回溯十天的数据曲线；还拥有大容量数据存储系统，能够连续记录至少二十年数据；数据可以导出。