2009年，美国传染病学会（IDSA）创造了ESKAPE这个词，由对患者安全和公众健康威胁最大的病原菌的首字母组成。其中一个就是鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌是一种非常棘手的病原菌，有着很高的耐药性，而且用常用的手段很难在环境中消灭它。目前认为，碳青霉烯类抗菌药物是治疗鲍曼不动杆菌感染的一线药物，因此，由于耐碳青霉烯类的病原菌引起的感染逐渐增多，引起了广泛的关注。当分离的细菌对所有的β-内酰胺类抗菌药物产生耐药性时，患者的结局会明显恶化。另外，对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药的分离株通常只对一种或两种药物敏感，根据定义，他们称为“泛耐药（XDR）”。泛耐药鲍曼不动杆菌引起的感染正在持续增加。对于泛耐药性鲍曼不动杆菌引起的严重感染，通常使用多粘菌素，并被大多数人作为首选。在《临床感染性疾病》中，
Qureshi等人研究了一系列感染耐多粘菌素、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的病例。在作者描述的一些案例中，分离株对所有试验的抗菌药物都有显著的耐药性，表现为“全耐药（PDR）”。这些感染代表了现代医疗保健中，医疗机构内获得的严重的医源性并发症，而我们对此束手无策。
对于泛耐鲍曼不动杆菌侵入性感染，我们应该怎么做？
对于泛耐药鲍曼不动杆菌侵袭性感染，通常使用多粘菌素治疗。由于耐药或毒性等原因不适用多粘菌素时，最有效的替代药品是替加环素，但由于药代动力学不理想，使得目前推荐的剂量在血液及肺上皮衬液层（epithelial
lining
fluid）中分布浓度欠佳，这影响了它在治疗血液和呼吸道感染中的效果。米诺环素在抵御泛耐药鲍曼不动杆菌上有很好的体外活性，并能达到更适宜的血液浓度，然而临床经验有限。选择氨基糖苷类抗菌药物虽然也能保持活性，但是单用时，对于治疗除泌尿道感染以外的其他感染，尚有争议，而且目前的证据也不支持使用此类药物。有趣的是，即使在泛耐药的鲍曼不动杆菌中，舒巴坦能保持活力。但遗憾的是，舒巴坦的最佳用法与剂量还不清楚，在很多医疗机构中，舒巴坦无法获得，也无法测试。这个案例系列中，唯一一个病患用舒巴坦作为单一疗法，虽然产生体外敏感性，但依旧死了。
耐多粘菌素鲍曼不动杆菌感染的流行病学意义
临床发现，造成的感染的其他耐多粘菌素革兰阴性菌，还包括肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌。现在美国Qureshi等这一有关耐多粘菌素鲍曼不动杆菌的研究对过去的相关研究是一种补充。大多数病例研究分析发现，年老、住院时间长、抵抗力低下的患者人群更容易感染。然而，在Qureshi等人的研究报告中还一致指出了一个非常突出的固定的风险因素—近期多粘菌素暴露史。此项研究中，20个病患中有19个之前都使用过多粘菌素，这一点必须引起注意。虽然作者并没有描述多粘菌素是如何给药的（例如：剂量、疗程、是单用或是联合使用），这种药物的不当使用可能加剧了病原菌的耐药性的发展，因此，迫切需要能证明多粘菌素的最佳使用方法方面的数据。这项研究和其他研究中表现出的明显关联表明应立即采取措施遏制多粘菌素的不恰当使用。对于无临床症状的耐碳青霉烯类肠杆菌科病原菌（CRE）带菌者，不应使用多粘菌进行治疗，或用于选择性口腔/消化道净化。即便是肠道外经验给药，也应遵守严格的规定。在患者患病期间，在有必要使用多粘菌素的情况下（作为泛耐药革兰阴性菌感染的唯一恰当治疗手段），多粘菌素的使用常常有延迟，平均晚了5天以上，针对这一情况，应权衡以上建议。因为这个延迟对于病患的转归非常不利，治疗的时机是严重败血症引起的死亡的最强的独立预测因子。
鲍曼不动杆菌是如何产生对多粘菌素耐药性的？
多粘菌素作用于鲍曼不动杆菌的外膜，它通过多粘菌素分子残基的正电荷和脂多糖(LPS)类脂A上磷酸基负电荷之间的静电作用产生影响。鲍曼不动杆菌的多粘菌素耐药机制通常是通过改变类脂A的成分来完成的。目前已报道了通过灭活部分生物合成基因（如,
lpxA、lpxC、lpxD）或者插入某些序列（ISAba11）来完全去除脂多糖的机制。在酰化类脂A中加入磷酸乙醇胺（Phosphoethanolamine）也能直接导致多粘菌素耐药。以上所有导致多粘菌素耐药的机制，都是通过减少外膜的净负电荷来减少多粘菌素和细菌表面的亲和力来完成。在Qureshi等人论文中，被磷酸乙醇胺修改的类脂A，存在于所有的耐多粘菌素鲍曼不动杆菌中。
能否出现曙光？
用于治疗泛耐药革兰阴性菌新产品出现的机会很渺茫，抗鲍曼不动杆菌的药物更是如此。令人欣慰的是：
2009 年在IDSA的倡议和影响下，新型抗革兰阴性菌药物大量涌现，已经进入第2阶段甚至更高的阶段的临床试验。
2012年，奥巴马总统签署了《立即建立抗菌素激励机制法案（GAIN）》，使可治疗耐药菌感染的抗菌药物被定为“合格传染病产品”（QIDPs）。这使得新药品享有研究阶段快速通道、审批阶段优先审评，以及5年市场独占权。这项法案刚出台就获得了成功，已经批准了2种治疗革兰阴性菌的抗菌药物。第一种，ceftolozane-tazobactam（第三代头孢菌素，主要对铜绿假单胞菌起作用。译者注），最近已经得到了了美国食品和药品监督管理局的批准，
2015年第一季度，ceftazidime-avibactam也有望通过审批。
虽然这些药物对于泛耐药铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗来说是个很大的进步，但对于耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌并没有显著的作用。另两种药品plazomicin
和 carbavance
(碳青霉烯抗生素（RPX2003）与另一种β-内酰胺酶抑制剂（RPX7009）组合的复方药),正处于第3阶段临床试验，也着重于CRE的治疗。尽管对于鲍曼不动杆菌来说，plazomicin相比其他氨基糖苷类抗菌药物更有效，但50%最小抑制浓度（MIC50）和90%最小抑制浓度（MIC90）仍然很高，（分别为：8和16mg/L），正如之前所说，单用氨基糖苷类抗菌药物用于全身感染治疗仍然具有争议。RPX7009是一种新型的硼酸抑制剂，可强有力的抑制A类（青霉素酶。译者注）和C类（头孢菌素酶。译者注）β-内酰胺酶。然而，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌中D类—苯唑西林酶（oxacillinases）是主要的耐药机制，RPX7009并没有重建其中碳青霉烯类抗菌药物的活性。另外，与亚胺培南-西司他汀联合的relebactam最近获得了QIDPS认证，预计2015年初，第三阶段临床试验即将展开。但是，relebactam这个药物并不能重建碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌的活性。
新型的fluorocycline（含氟四环素类衍生物，译者注）、eravacycline（全合成四环素。译者注）目前正在进行第三阶段临床试验，体外实验表明，抵御耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌有效，其中，MIC50和MIC90与替加环素相比稍低（分别为0.5和2μg/ml
VS 2和8μg/ml）。有限的药代动力学数据表明，eravacycline对上皮衬液层（epithelial lining
fluid）渗透作用较强，但它治疗侵袭性鲍曼不动杆菌感染的能力还有待观察。此外，S-649266是一种含铁细胞的头孢菌素，在作用于鲍曼不动杆菌时显示活性，其中也包括耐碳青霉烯类菌株。数据显示，S-649266用于102株鲍曼不动杆菌，即使设定美罗培南MIC50数值＞16μg/ml的情况下，S-649266的MIC50和MIC90分别为0.125mg/l和2mg/l
。
结论
Qureshi等人严谨的配对分析提示我们应该密切关注耐多粘菌素、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌引起的感染及传播。因为目前还没有非常有效的替代疗法，近来也不会出现，目前通常使用不同的药物组合来治疗此类感染，而这些组合的使用方法并没有足够的数据来支撑。Qureshi等报道的20例患者中，这些由全耐药（PDR）病原菌感染的患者，死亡率“仅有”30%，其中15%为定植，并不是真正的感染。这可能与这些菌株的毒性和适应度有关。不管怎样，由多粘菌素使用不当造成的选择压力，应该通过严格的处方标准以防止滥用和优化使用的剂量、疗程来实现。新的预测指标和快速诊断技巧可以缩短决定使用多粘菌素的时间，使那些真正需要尽早使用多粘菌素的人受益，同时，限制那不具备适应症的患者进行粘菌素治疗。对于耐多粘菌素鲍曼不动杆菌定植的患者，需执行强有力的感染控制措施，防止它的进一步传播，可能情况下，不建议与其他携带泛耐药病原菌的患者安置在一起。
文章出处：
Jason M. Pogue,David A. Cohen,Dror Marchaim.Editorial Commentary:
Polymyxin-Resistant Acinetobacter baumannii: Urgent
Action[J].NeededClinical Infectious Diseases2015，60（9）：1304-1307
首页
