流行性脑脊髓膜炎的病原及其致病机制（一）

   流行性脑脊髓膜炎(epidemic cerebrospinal meningitis，meningo-coccal meningitis，简称流脑)是由脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis，又称脑膜炎球菌，meningococcus)引起的一种化脓性脑膜炎。本病菌除引起流脑和败血症外，还可引起肺炎、心包炎、泌尿生殖道炎、眼内炎、全眼炎、骨髓炎、关节炎和腹膜炎等，统称脑膜炎球菌病(meningococcal disease)。其主要临床表现是突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤黏膜瘀点瘀斑及脑膜刺激征，严重者可有败血症休克和脑实质损害，脑脊液呈化脓性改变。部分病人暴发起病，可迅速致死。本病呈全球分布，散发或流行，冬春季节多见，儿童易患。

　　【病原学】

　　脑膜炎奈瑟菌属奈瑟菌属，为革兰阴性双球菌，呈肾形或卵圆形，直径0.6～1.0μm，凹面相对成双排列，具多糖荚膜。因为该菌只能从人类转铁蛋白和乳铁蛋白获取生长必需的铁，因此仅存在于人体。可自带菌者的鼻咽部及病人血液、脑脊液和皮肤瘀点中检出。脑脊液和瘀点中的细菌多见于中性粒细胞内，仅少数在细胞外。

　　该菌为专性需氧菌，营养要求高，在普通培养基上不能生长，在巧克力色血琼脂培养基和改良Thayer-Hartin培养基上，于5％一10％CO2环境下生长良好。菌落光滑湿润，呈半透明露滴状。细菌裂解可释放内毒素，为其致病的重要因素。也可产生自溶酶，在体外易自溶而死亡；同时对干燥、寒(低于30℃)、热(高于50℃)及一般消毒剂和常用抗生素极为敏感，故标本采集后必须立即送检。

　　脑膜炎双球菌包括4个主要抗原成分，为细菌血清学分类主要依据。

　　1．荚膜多糖 为群特异性抗原，据其抗原性的不同将脑膜炎球菌分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K和I。共13个血清群。其中以A、B、C三群最常见，占流行病例的90％以上。A群引起大流行，B、C群引起散发和小流行。近30年我国流行株一直是A群，占97．3％，B、C群次之，分别占1．93％和0．39％，但近年来B群流行有上升趋势。目前欧美国家致病菌以B、C群为主，A群极少。

　　2．脂寡糖抗原(LOS)：为外膜脂质成分，是细菌的主要致病因子，其抗体具有补体调节活性。据LOS抗原性可将脑膜炎球菌至少分为L1～L12血清型，我国A群株至少有L9～L113个血清型，L10为流行优势株。

　　3．外膜蛋白型特异抗原：脑膜炎球菌外膜蛋白(Opa～e)共5种，但并非所有菌株都含有全部5种蛋白。其主要抗原决定簇在Opa，刺激机体产生杀菌抗体。

　　4．菌毛抗原：细菌菌毛与致病有关，细菌透过菌毛与鼻咽部上皮细胞受体结合，使细菌粘附并侵人人体。菌毛有相的变异，无菌毛相有助于细菌离开定殖部位向他处扩散。菌毛主要成分为菌毛蛋白，为型特异性抗原。

　　【流行病学】

　　1．传染源 带菌者和流脑病人是本病的传染源。本病隐性感染率高，感染后细菌寄生于正常人鼻咽部，不引起症状而成为带菌者，且不易被发现，而病人经治疗后细菌很快消失，因此，带菌者作为传染源的意义更重要。流行期间人群带菌率高达50％，但不同年龄组带菌率不同。婴儿和年幼儿童的携带率是低的，但随年龄而升高，至15～24岁达高峰，然后在随后20～30年内逐渐降低，66岁以后少有携带。在国内，流行期间主要是A群菌株，非流行期间带菌者多携带B群菌株。

　　2．传播途径 病原菌主要经咳嗽、打喷嚏借飞沫由呼吸道直接传播。因本菌在外界生活力极弱，故间接传播的机会较少，但密切接触如同睡、怀抱、接吻等对2岁以下婴幼儿的发病有重要意义。

　　3．易感性 人群普遍易感，与其免疫水平密切相关。新生儿自母体获得杀菌抗体而很少发病，其后逐渐降低，在6个月至2岁时降到最低水平，以后因户外活动增加，因隐性感染而逐渐获得免疫，至20岁时达最高水平。因此，儿童发病率高，以5岁以下儿童尤其是6个月至2岁的婴幼儿的发生率最高。在流行期间发病人群向高年龄组移动。而且各地因人群免疫状况不同，发病有年龄差异。大城市发病分散，以2岁以下发病率最高；中小城市以2～4岁或5～9岁最高；偏僻地区一旦发生流行则为暴发性，且各年龄段均可发病。人感染后产生持久免疫力；各群间有交*免疫，但不持久。

　　4．乙流行特征 本病全年均可发病，但有明显季节性，多发生于11月至次年5月，而3、4月为高峰。人体感染后可产生特异性抗体，但随着人群免疫力下降和易感者逐渐增加，使本病呈周期性流行，一般每3～5年小流行，7～10年大流行。由于在易感者中普遍接种特异疫苗，可打破此周期性流行。我国在1984年广泛接种A群多糖菌苗后，发病率逐年降低，1993年为0．48／10万，但近几年有上升趋势，可能与疫苗接种不力和菌群变迁有关，如我国B型发病已占10％左右。欧美国家流脑发病率极低水平(约1／10万)。亚洲其他国家呈局部流行。而非洲国家和蒙古，每5～10年发生一次大流行，发病率达80～395／10万。

　　【发病机制与病理解剖】

　　（一） 发病机制

　　脑膜炎球菌必须到达脑脊髓膜才能引起流脑的发病。细菌由人体鼻咽部侵入脑脊髓膜分三个步骤：细菌粘附并透过黏膜、进入血流（败血症期）、最终侵入脑膜（脑膜炎期）。其发病机制如下。

　　1．细菌粘附并透过黏膜 脑膜炎球菌的不同菌株的侵入力不同。非荚膜球菌基本上无毒性，而A、B和C群菌株的侵袭力强于X、Y和W135等菌群细菌。荚膜可抵抗巨噬细胞吞噬作用。荚膜型细菌通过黏附素、菌毛(与鼻咽部无纤毛上皮细胞特异性受体结合)和Opc外膜蛋白附着于上皮细胞表面，通过胞饮作用直接侵入上皮细胞而透过黏膜屏障。一旦进入黏膜下，细菌即可透过毛细血管的基底膜和内皮细胞而进入血流。

　　2．细菌在血液中的存活机制 细菌的一些自身结构如多糖荚膜(是细菌抵抗宿主补体系统攻击所必需)、LOS(抵抗补体攻击的作用要弱些)和铁获取系统（细菌获得生长必需的铁）等在细菌抵抗血清的杀灭作用中发挥重要作用。

　　宿主的免疫功能缺陷也有利于入侵细菌的生存。多种先天性或获得性免疫缺陷综合征增加感染脑膜炎球菌的危险性。任一终末补体(C5～C9)的缺陷，影响攻膜复合物(MAC，补体溶解细菌的主要机制)的形成，增加本病的危险性，特别是非侵袭性菌株，包括X、Y和W135；再感染的危险性也增加，但病情较轻。备解素罕见，半数此类患者发生脑膜炎球菌疾病，但多发生于大龄儿童和成人，病情严重，病死率在50％以上。

　　因此，细菌和宿主间的相互作用最终决定是否发病以及病情的轻重，而且宿主免疫功能更为重要。如免疫功能正常，则细菌被杀灭；如免疫功能较弱，细菌在鼻咽部繁殖而成为无症状带菌者，或仅有轻微呼吸道感染症状而自愈。少数情况下因免疫功能低下或细菌毒力较强，细菌从鼻咽部进入血循环，形成短暂菌血症，可无明显症状或轻微症状如皮肤出血点而自愈。仅少数人发展为败血症。

　　败血症期间，细菌释放的内毒素是本病致病的重要因素。内毒素使全身小血管痉挛，内皮细胞损伤，致使内脏广泛出血和有效循环血容量减少，引起感染性休克。继而引起的DIC及继发性纤溶亢进进一步加重微循环障碍、出血和休克，最终造成多器官功能衰竭。

　　3．细菌侵入脑膜 脑膜炎球菌通过跨细胞途径侵犯脑膜，即细菌被内皮细胞吞噬并横跨细胞，然后在基底膜被释放进入脑脊液。

　　细菌一旦透过血脑屏障即进入蛛网膜下腔，暂时屏蔽于宿主的防御机制。细菌释放能够破坏血脑屏障的物质，主要是内毒素。毛细血管内皮细胞间的紧密连接被破坏后，血脑屏障的完整性不复存在，血流中的大分子物质以及吞噬细胞进入脑脊液，引起脑膜和脊髓膜化脓性炎症及颅内压升高，出现惊厥、昏迷等症状。严重脑水肿时脑组织可向小脑幕裂孔和枕骨大孔突出而形成脑疝，可迅速致死。

　　（二）病理解剖 败血症期主要病变是血管内皮损害，血管壁炎症、坏死和血栓形成，血管周围出血。皮肤黏膜局灶性出血，肺、心、胃肠道及肾上腺皮质亦可有广泛出血。也常见心肌炎和肺水肿。脑膜炎期主要病变部位在软脑膜和蛛网膜，表现为血管充血、出血、炎症和水肿，引起颅内高压；大量纤维蛋白、中性粒细胞及血浆外渗，引起脑脊液混浊。颅底部由于化脓性炎症的直接侵袭和炎症后粘连，可引起视神经、外展神经、动眼神经或听神经等脑神经损害，并出现相应的症状。暴发型脑膜脑炎病变主要在脑实质，引起脑组织坏死、充血、出血及水肿。颅内压显著升高，严重者发生脑疝。少数病人由于脑室孔阻塞，造成脑脊液循环障碍，可引起脑积水。