治疗
（一）治疗指征
不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。
1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。
5．外周血淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。
8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
（二）治疗前评估
治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG寡核苷酸刺激）；⑧HBV检测；⑨FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。
特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。
（三）一线治疗选择
根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS≤6分）的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。
1．无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：
（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①年龄<65岁：氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）；②年龄≥65岁：苯达莫司汀±RTX。其他推荐：①氟达拉滨±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼。
（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼。其他推荐：①RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。
2．伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：
（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①大剂量甲泼尼龙（HDMP）±RTX；②调整的Hyper-CVAD±RTX；③氟达拉滨+环磷酰胺（FC）±RTX；④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。
（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX；③RTX；④苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。
3．染色体复杂核型异常建议参照del（17p）/TP53基因突变的治疗方案推荐。
（四）复发、难治患者的治疗选择
定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。
1．含氟达拉滨方案诱导持续缓解<2~3年或难治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者：
（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②调整的HyperCVAD±RTX；③FC±RTX；④苯达莫司汀±RTX；⑤来那度胺±RTX；⑥奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX（OFAR）。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。
（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③来那度胺±RTX。
2．持续缓解≥2~3年且无del（17p）/TP53基因突变患者：
（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①重复一线治疗方案；②伊布替尼。其他推荐：①FC±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④OFAR；⑤来那度胺±RTX。
（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①伊布替尼；②重复一线治疗方案。其他推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺±RTX。
（五）维持治疗
1．一线治疗后维持：
结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV基因无突变状态或del（17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。。
2．二线治疗后维持：
取得CR或PR后，使用来那度胺进行维持治疗；原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。
（六）新药治疗与新疗法
欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，伊布替尼已经在国内上市，在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2抑制剂Venetoclax等。此外，CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。
（七）造血干细胞移植
auto-HSCT有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证：①一线治疗难治或持续缓解<2~3年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者；②Richter转化患者。
（八）组织学转化或进展
对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导检部位（摄取最高部位）。
组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。
组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（>20倍高倍视野的宽度）且Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（>10%~55%）。
治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。
1．Richter综合征：
对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。
（1）克隆无关的DLBCL：参照DLBCL进行治疗。
（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。
（3）cHL：参考cHL治疗方案。
2．CLL/PL或加速期CLL：
CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。
（九）支持治疗
1．感染预防：
对于反复感染且IgG<5 g/L的CLL患者，需进行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）使IgG≥5 g/L。
2．HBV再激活：
参照《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》进行预防和治疗。
3．免疫性血细胞减少：
（1）激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行IVIG、RTX、环孢素A及脾切除等治疗。
（2）对于氟达拉滨相关的自身免疫性溶血，应停止使用并避免再次使用。
4．肿瘤溶解综合征（TLS）：
对于TLS发生风险较高的患者，应密切监测相关血液指标（钾、尿酸、钙、磷及LDH等），同时进行充足的水化碱化。
疗效标准
在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR：达到表3所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）：除骨髓造血未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD；伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）：B细胞受体（BCR）信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂艾代拉利司治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展；MRD阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。
表3 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的疗效标准
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注：ALC：外周血淋巴细胞绝对值；ANC：外周血中性粒细胞绝对值；CR：完全缓解；PR：部分缓解；PR-L：伴有淋巴细胞增高的PR；PD：疾病进展
随访
完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。
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