ARDS患者的镇痛镇静（二）

镇痛药

  快速起效、剂量依赖效应和减少过度呼吸驱动能力的阿片类药物仍然是ARD患者S的主要镇痛药物。但是，它们并非没有副作用：1、免疫抑制；2、药物累 积导致过度镇静和呼吸抑制，可能影响脱机；3、48h内出现耐药；4、停药后出现戒断症状；5、痛觉过敏和慢性疼痛导致长期应用；6、可能会因肠梗阻导致 腹内压增高，从而加重呼吸力学恶化。虽然没有对ARDS患者进行严格评估，非阿片类镇痛药（例如对乙酰氨基酚、氯胺酮、奈福泮）的多模式应用，可能会减少 阿片类药物的应用及其副作用，并且可以改善危重病人的疼痛。氯胺酮，是一种N －甲基－ D －天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可在不影响呼吸驱动的情况下产生强效镇痛作用，使其成为ARDS患者脱机时阿片类药物的潜在有用补充。然而，一项单 中心RCT研究，40％为急性呼吸衰竭的患者，对比瑞芬太尼+低剂量氯胺酮和瑞芬太尼+安慰剂，并未显示出阿片类药物减少的效果。需要进一步研究氯胺酮减 少阿片类药物使用的作用。注射≥1 mg/kg/h可引起深度镇静，因为氯胺酮具有解离性麻醉作用，并增加出现幻觉和高血压的风险。奈福泮的镇痛作用与低剂量阿片类药物相当，不影响呼吸驱动 或意识。尽管静脉注射可能导致心动过速和低血压，扑热息痛加入列表(口服或静脉注射)将减少阿片类药物的用量。

镇静药

  丙泊酚和咪达唑仑（均为GABA激动剂）降低呼吸驱动，导致免疫抑制，诱导深镇静。丙泊酚由于咪达唑仑，较少导致延迟镇静和谵妄，更容易滴定，药物清 除不依赖于肝肾功能。然而，丙泊酚可能会导致高甘油三酯血症和丙泊酚输注综合征（PRIS），一般剂量超过60mg/kg/min。右美托咪定，α2受体 激动剂，不会引起免疫抑制或降低呼吸驱动，可减少镇痛药物使用量的作用，与丙泊酚和咪达唑仑不同，可能会改善睡眠，谵妄发生率更低。单独使用右美托咪定很 难达到非常深的镇静状态。在一组机械通气ICU患者的大RCT中，三分之二随机分配到右美托咪定的患者同时也使用了异丙酚，两组的结果相似。在需要深镇静 的ARDS患者，持续输注阿片类止痛药、丙泊酚和右美托咪定未能充分镇静时，需要联合输注咪达唑仑或抗精神类药物。但是，苯二氮卓类的谵妄发生风险更高。 在用苯二氮卓类和阿片类药物难达标时，挥发性麻醉药（如异氟醚和七氟烷）可以诱导浅至深镇静。一项单中心的RCT研究显示，与静脉输注丙泊酚或咪达唑仑相 比，使用七氟烷的患者唤醒更快、插管时间更短。在ARDS患者中，七氟醚与咪达唑仑相比，氧合改善、肺泡/全身炎症和肺上皮细胞损伤减轻。一项关于挥发性 麻醉剂的大型ICU镇静临床III期正在进行。吸入镇静药物需要特殊装置（内置微型喷雾器，具有增湿/抗菌特性）、监测（潮气量、挥发性药物的呼气末气体 和二氧化碳浓度，温度监测防止过热）以及气体清除。当使用专用ICU设备进行吸入镇静时，由于该设备已具有热和水分交换特性，不能使用加热的加湿器。应用 吸入药镇静之前，ICU团队应熟悉此类设备。

ARDS患者的全身镇痛镇静方法：提出以通气为主的策略

  已经有大型多中心研究显示，全身镇痛镇静方法，比如ABCDEF集束化管理，可以改善患者预后、促进快速康复以及转出ICU。A:评估和治疗疼 痛；B：唤醒和呼吸实验；C：选择理想镇静（避免使用苯二氮卓类药物）滴定最轻水平的镇静水平；D：谵妄评估和治疗；E:早期活动；F：必要的家庭关怀。

  对于ARDS患者，尽管深镇静不常使用，但常用于维持肺保护通气设置和治疗人机不同步。标准的镇痛优先策略，以及最小化人机不同步、控制患者呼吸驱动 压的呼吸机设置可以消除对镇静药增加的需求。对ARDS患者保留自主呼吸可能有用。在LUNG－SAFE研究中，保留自主呼吸的患者比无自主呼吸者需要镇 静剂更少。自主呼吸与更短的呼吸机使用时间及ICU停留时间相关。一项非ARDS患者的RCT研究显示，早期自主呼吸也与减少镇静剂使用和缩短呼吸机时间 相关。然而，当我们支持自主呼吸时，需要同时关注患者过多的做功、由于镇痛镇静不足引起过强的吸气努力而造成膈肌和肺损伤。另一个极端情况是，过度镇痛镇 静可能会造成膈肌萎缩。

  需要考虑到的一线策略是：使用深度镇静前，首先需要调整呼吸机参数。R代表呼吸驱动控制，作为ARDS患者ABCDEF集束化治疗的有益补充。这些可 以在增加镇痛镇静药物剂量或应用肌松药之前，通过最优化呼吸机设置达到人机同步而实现。治疗高热和酸中毒也会降低呼吸驱动力。提出了一种机械通气调整故障 排除的演示（图二）。尽管需要更多的数据检验这种新方法，ABCDEF+R 应当作为新的集束化治疗方案。图三显示整体的ABCDEF+R方案。

俯卧位患者的镇痛镇静

  ARDS患者，氧合指数（PaO2/FIO2 ）＜150mmHg，推荐应用俯卧位，研究显示，俯卧位能够改善这些特定患者的生存率。这一结果是在深度镇痛和镇静以及肌松作用下获得的。最近一项观察性 研究显示，87％的俯卧位ARDS患者接受肌松治疗，97％的患者接受镇静。俯卧位改善患者预后的机制，包括改善气体交换和呼吸系统顺应性，以及肺保护作 用。尽管应用肌松剂的绝对必要性仍需评估，帮助翻身和限制相关的气压创伤(例如，咳嗽和人机不同步)。在许多俯卧位患者中，考虑避免NMBA是合理的。翻 身时和俯卧位期间，镇痛镇静必须最佳化，因为俯卧位会令患者感受疼痛。但是，无论是否应用肌松剂，目前没有一项关于俯卧位期间镇静的前瞻性的研究。最近的 非对照研究报道了在轻镇静(挥发性麻醉剂)辅助呼吸下插管的ARDS患者和未镇静的非插管患者俯卧撑通气的可行性和安全性。

ECMO患者的镇痛镇静

  大多数关于危重患者镇静的考虑也适用于ECMO患者。但是，一些特殊方面的需求需要讨论。接受ECMO的患者还有一个额外的器官，包括体外血管(聚氯乙烯管)和实质(肺膜)。这种人工肺的存在有两个主要影响。

  首先，患者有一项附加的风险，即ECMO回路移位/故障，特别是血管内套管(一般为静脉－静脉通路)。这样的事件，可能是由病人的运动/搅动，有潜在 的致命后果。基于这个原因，ECMO患者经常接受深镇静及麻醉。这种做法目的是避免导管移位，在ARDS早期开始实施ECMO时也经常应用。然鹅，近些年 大家对ECMO期间浅镇静越来越感兴趣————“清醒ECMO”的方法。“清醒ECMO”方法，虽然非传统和挑衅，是一种策略，旨在避免在ECMO期间深 度镇静。这种方法甚至允许在ECMO期间脱机拔管，从而减少镇静和机械通气的相关风险。另外，应用ECMO期间早期身体康复成为可能。但是，目前对这种方 法的可行性和安全性仍缺乏证据研究。

  第二项相关的影响是这种体外装置系统可能显著改变一些药物的药物动力学，从而降低药物的生物利用度。由于表观分布容积的增加，特别对于体外系统中亲脂性药物，血浆药物浓度可能低于预期。因此，仔细监测ECMO患者的镇静水平是非常重要的。

COVID－19患者的镇痛镇静

  新冠肺炎大流行的早期经验表明，镇静方法发生了变化，趋向于深度镇静，并重新开始使用苯二氮卓注射液。这是由于丙泊酚和芬太尼的短缺，以及出于 COVID－19患者肺损伤的不同、需要更加积极的机械通气策略、从而需要深镇静。另外，躁动和自行拔管，尤其是俯卧位期间，导致对健康医务人员新冠暴露 的增加。但是，每天不必要的插管增加了机械通气并发症的风险，包括需要紧急抢救性干预的危重情形（例如气管插管阻塞或移位），医务人员没有充足的时间保护 自身，导致被传染的风险更高。医疗保健提供者保护的问题是至关重要的，但是在标准程序中病毒气溶胶的风险可能被高估了。因此，即使在 COVID－19ARDS患者治疗中，医务工作者可能也应该关注支持性管理的基本原则——PADIS指南和ABCDEF集束化治疗。优化通风解放策略,这 可能是强制提高镇痛的错综复杂的策略/镇静和通风机设置/呼吸驱动控制(图2)。一个“R”可以被添加到六边形ABCDEF缩略词的影响(图3)来加强之 前证明部分集束化治疗。

镇痛

  根据最近的指南，镇静前应优先考虑镇痛，考虑镇痛优先和/或基于镇痛的独家策略。最常用的静脉阿片类药物包括氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和 吗啡，对于后者在肾脏损害的情况下要小心。多模式镇痛方法中可以使用非阿片类药物(如加巴喷丁、扑热息痛、奈福泮、利多卡因、卡马西平、可乐定、右美托咪 定和低剂量氯胺酮)，其中一些药物具有镇静作用。

  危重患者（ARDS或非ARDS患者）在应用非甾体类抗炎药物需非常谨慎，因为对于这类人群，副作用风险更高，包括免疫抑制和肾毒性。有适应症时，需考虑局部/全身镇痛，特别是创伤或术后患者。

镇静

  镇静剂的选择取决于所需的镇静深度、遗忘效果的需要和舒适度的滴定。对于大部分机械通气的患者来说，丙泊酚和右美托咪定是首选药物，持续输注咪达唑仑 作为二线选择。这些药物的短缺是一个极大的挑战，特别是当需要深度镇静时，例如在治疗性麻痹的情况下。如果需要，其他苯二氮卓类药物、氯胺酮、苯巴比妥、 挥发性麻醉剂(如七氟醚、异氟醚)甚至－羟基丁酸钠(GHB－OH)也可用于深度镇静。当患者不需要深度镇静时，替代药物包括:用于治疗焦虑的低剂量间歇 性苯二氮卓(劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮)、抗精神病药物(左美丙嗪、洛沙安定、氟哌啶醇、西马嗪、氯丙嗪和喹硫平)和可乐定。其中许多药物尚未作为危重 病人的主要镇静药物进行研究。

肌松药物（NMBA）

  对于尽管已优化了呼吸机设置，仍有ARDS重症或难治性缺氧患者，持续输注顺阿曲库铵、阿曲库铵或罗库溴铵是典型选择。在药物短缺的情况下，其中一个 方法是根据人机同步性或基于神经肌肉监测指标，间断给药（弹丸式输注）或“按需”输注。如果可能的话，加入镁的注入可以增强NMBA效应。维库溴铵是另一 种可能被考虑的药物，但它与器官功能障碍，特别是肾衰竭的长期瘫痪有关。

总结

  在ARDS患者中，镇痛和镇静是具有挑战性的，患者通常需要进行深度镇静和肌松治疗。为了缩短机械通气时间、改善患者预后、节省ICU资源，需定期评 估患者适应症，并尽快考虑和应用目前的镇静/镇痛指南。管理呼吸机是最重要的因素，从而避免深镇静。ABCDEF联合R（代表呼吸驱动控制），可以作为 ARDS甚至有呼吸支持患者的集束化治疗。需要进一步研究确认新的电生理工具评估瘫痪患者的镇痛镇静，以及新药快速清除的功效。新策略可避免治疗疼痛症状 药物滥用与治疗不足。最后将来自北美、欧洲和澳大利亚的专家分组的合作应该被视为第一步，而与来自更多样化国家的专家进一步合作仍然是该领域未来工作的重 要目标。