IgA肾病需要治疗干预的组织标记物

  IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，发病前常有上呼吸道感染，肾脏病理表现多样化，常为肾小球系膜增生和/或局灶阶段性硬化，免疫荧光可见系膜区和/或毛细血管壁有IgA沉积。临床主要表现为血尿和蛋白尿。

    我国IgA肾病的发病率约占原发性肾小球疾病的40%～50%。在确诊后5～25年内有15%～40%的患者发展为终末期肾脏疾病（ESRD）。如何提高对该病的认识，争取早期诊断和早期治疗，具有重要的意义。

    目前大量研究显示多种炎症因子，细胞因子及免疫活性物质参与了IgA肾病病理损伤过程，肾脏组织和尿液中相关组织标记物的表达及变化可能能够反应局部肾小球或肾脏浸润炎症细胞的变化，在评估IgA肾病疾病活动性，检测疾病进展程度及评价疗效，评估预后等方面有重要意义。本文对能反应IgAN病情变化和预后，需要治疗干预的组织标志物的研究进展及其临床价值作一简单介绍。

    1、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）与IV型胶原：在IgA肾病的肾小管间质区，α-SMA随着间质病变的加重而增加。III级以上的IgA肾病，不仅胶原I、III的表达明显增加，原本局限于肾小管基底膜而肾间质无表达的IV型胶原也会出现在增宽的肾间质区。上述胶原与α-SMA的表达呈正相关，因此α-SMA在肾间质纤维化中起重要作用。在IgA肾病中，间质细胞表达α-SMA，转化为肌成纤维细胞，致使ECM合成增多，最终导致肾脏纤维化。

    2、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）：近年研究证实，FSP1+细胞数是预测糖皮质激素反应性的最强而且最重要的因子。IgA肾病诊断时如果每高倍视野FSP1+细胞数＞32.6%，则很可能发生激素抵抗。因此，FSP1+细胞数可作为IgA肾病糖皮质激素治疗反应的预测因子。

    3、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）：Lee氏Ⅲ级IgAN患者的尿NGAL水平和NGAL/肌酐比值明显升高，与尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）水平相比，NGAL升高更加显著，在NAG几乎无任何变化的Lee氏Ⅱ级患者中也能检测到NGAL升高，提示尿NGAL较NAG更灵敏，是反应IgAN肾小管间质损伤的早期生物标志物。

    4、尿单核细胞趋化蛋白（MCP）-1: IgA肾病患者尿MCP-1水平增高。尤其肾间质重度损害的患者中增高尤其明显。尿液MCP-1的检测可作为辅助评估IgA肾病肾损伤尤其是肾间质损伤程度及疾病预后的重要标记物。

    5、NKG7+（GMP-17+）/CD8+淋巴细胞：检测肾小管上皮NKG7+（GMP-17+）/CD8+淋巴细胞有助于判断早期IgA肾病的预后，寻找NKG7+（GMP-17+）/CD8+淋巴细胞的抑制剂将来可能成为IgA肾病的治疗靶点。

    6、尿足细胞：足细胞损伤能引起系膜细胞增殖和系膜基质扩展，IgAN活动期患者尿中可检出不同数量的足细胞。尿足细胞阳性的IgAN患者的病程多呈进展性，IgA肾病患者足细胞损伤与肾小球硬化及血清肌酐显著相关。

    7、血小板衍生生长因子（PDGF）：PDGF-BB是肾小管间质病变中重要的致纤维化因子，能促使细胞外基质积聚和抑制基质降解，最终导致肾间质纤维化和肾功能恶化。因此，PDGF-BB的拮抗剂及其受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂的应用将会给肾间质纤维化治疗找到新的治疗方法。

    8、sIgA: IgA肾病患者中尿液中sIgA显著增加，并且与病理损害严重程度相关。sIgA在IgA肾病的发病机制中起着重要的作用。尿中sIgA水平的检测可作为一种非侵入性的手段用于监控该疾病发生与进展。

    9、TGF-β1: IgAN患者血和尿TGF-β水平均随病理分级加重呈递增趋势，且尿TGF-β/尿水平与病理分级程度及肾功能损伤程度呈正相关性，可能与TGF-β促进细胞增殖、ECM过度沉积和肾脏纤维化有关。

    10、IL-6: IgAN患者尿IL-6排泄增加，并与肾小球多项慢性病理改变相关，提示尿IL-6检测可以作为IgAN肾小球损伤向慢性化进展的一项无创伤性、动态监测指标。同时尿液IL-6水平可以反应小管间质损伤，尤其是近端小管，并与其功能关系密切。

    11、尿调蛋白：尿调蛋白肽段表达的峰度差异用于鉴别IgAN与健康对照组时ROC曲线下面积为0.998；在鉴别IgAN与疾病对照组时ROC曲线下面积为0.815。其特殊的强度范围可作为诊断IgAN一个可参考的无创性指标。

    12、尿液补体因子H: IgA肾病患者中尿液排泄补体因子H显著增加，同时提示肾脏组织中H因子也存在沉积，且与疾病严重性相关，可作为评估IgA肾病患者肾损伤程度的一个组织标记物，尤其对于随访患者。

    13、肾损伤因子1（KIM-1）：IgAN患者尿液KIM-1的水平明显高于正常人和非IgAN患者，并且与血清肌酐与蛋白尿水平呈正相关，与肌酐清除率呈负相关。KIM-1水平越高者肾小管间质损伤越严重。

    其他可辅助评估IgAN肾损伤以用于治疗干预疾病发展的组织标记物还包括转铁蛋白受体（CD17）、白细胞介素1（IL-1）、IL-8、IL-10、尿自然杀伤（NK）细胞、血清IgA/C3的比值、尿表皮生长因子（EGF）等。近年来通过研究表明：尿液蛋白和多肽类物质分析有助于了解不同肾脏疾病的特征与进展。通过各种先进技术进行尿液蛋白质组学分析检测发现特异性组织标记物对于疾病的早期治疗干预有重要意义。

    虽然目前的研究已经找出许多IgAN组织标记物，但这些标记物作为单独的诊断工具仍不具备良好的敏感性和特异性。因此寻找更多具备良好敏感性、特异性，且检测方法简单的组织标记物，以用于IgAN的早期治疗干预将是以后研究的重点。