缬沙坦为血管紧张素(Ang)受体拮抗剂。血管紧张素的作用表现在如下方面:(1)动脉:**收缩平滑肌增生。(2)心脏:加强收缩,导致心室肥厚。(3)脑:产生渴感,释放抗利尿激素。(4)肾上腺:**分泌醛固酮。(5)肾:抑制肾素释放,促进肾小管对钠的重吸收,**血管收缩,释放前列腺素。血管紧张素受体分为两种亚型即AT1和AT2:AT1主要存在于血管平滑肌和心脏,小部分存在于脑、肾和肾上腺;AT2主要存在于脑、肾上腺和肾,子宫及卵巢也可见到。缬沙坦与AT1受体亲和力比AT2受体强20000倍,缬沙坦可持续阻断AT1受体,长时间用药后,没有迹象表明它的受体阻断作用有积累效应,也没有出现AT1受体敏感性的下降。缬沙坦不影响心律,不影响**变化时的血压调节,也不影响运动后交感神经兴奋引起的血流动力学改变。目前缬沙坦在临床上的应用主要有以下几个方面:
1、缬沙坦治疗高血压
缬沙坦是一种强效和特异性的非肽类Ang受体拮抗剂,选择性作用于Ang相关的AT1受体亚型,阻断Ang引起的血管收缩、醛固酮释放、平滑肌细胞增生等作用,从而降低血压。戴星波等观察其有效率达88.2%。且有报道与赖诺普利的疗效比较差异无统计学意义。
2、缬沙坦治疗急性心肌梗死
急性心肌梗死可引起急性内分泌RAS(肾素血管紧张素系统)反应,血管阻力增加,心室压力负荷上升和水钠潴留,在心肌梗死恢复期组织RAS的自分泌和旁分泌机制激活仍可引起局部反应.VALIANT实验证实缬沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的临床疗效相同,而后者已证实对心肌梗死后患者有确切疗效,并且对于心肌梗死合并心衰、左心室功能障碍或两者兼具的患者,缬沙坦在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的风险方面,与证实剂量的卡托普利疗效相同。Rouleau博士认为上述发现可转化为:与安慰剂相比,缬沙坦是心肌梗死后具有高危心血管事件风险的患者出现过早死亡的概率降低25%。VALIANT研究还证实心肌梗死后患者对缬沙坦治疗的耐受性良好,在此项研究中,缬沙坦组因不良事件而中断治疗的人数最少。
3、缬沙坦与左室肥厚
研究表明Ang可以促进RNA和蛋白质合成,促进生长因子表达,并能促进体外培养的心肌细胞和成纤维细胞肥大和增殖,所以阻断Ang有利于心肌肥厚缓解。张博静观察了80例左室肥厚患者应用沙缬坦80mg,1次/d,8个月后左室肥厚及舒张功能的各项指标均得到改善(P<0.05)。
4、缬沙坦与心力衰竭
在充血性心力衰竭早期,RAS被激活,Ang升高,增加前后负荷,以维持心输出量和组织灌注。但这一代偿机制可造成进行性心室扩张,最终加重心力衰竭,因此,调节和抑制Ang异常增高可减低周围血管阻力,增加血管顺应性,降低左室舒张末压力,从而减缓心力衰竭的发展,降低心力衰竭的死亡率,对心血管系统有保护作用。在缬沙坦心衰试验中,在标准治疗基础上,接受缬沙坦治疗的中重度心衰患者,病残率和死亡率联合终点下降了13.2%。
5、缬沙坦对肾脏的影响
黄麦华等观察显示:缬沙坦可明显降低临床糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄,该作用不依赖血压的下降,其机制可能为:(1)使肾小球出球动脉扩张超过入球动脉,降低肾小球内灌注量和压力,使肾小球囊内跨膜压下降,蛋白滤出减少;(2)阻断了Ang导致的肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常所导致的尿蛋白;(3)抑制了内皮素、细胞生长因子的基因表达,从而阻断了肾小球系膜细胞增生肥大,增加细胞外基质的降解,**胶原蛋白合成,延缓肾小球硬化。另外,童孟力等研究发现缬沙坦能减轻脂质在肾脏中的沉积,延缓肾小球疾病的发展。
6、缬沙坦保护肝细胞
在慢性肝病时各种细胞因子、炎症介质均可以损伤肝窦及血管内皮细胞,导致微血栓形成,肝脏局部微循环障碍,从而导致肝细胞与外界血液和营养物质的交换障碍,加速肝细胞的变性坏死。在上述过程中,Ang均发挥重要的作用,Ang可引起血管平滑肌的收缩,产生强烈的缩血管效应,还可以促进纤溶酶原激动剂抑制剂1的表达,减少组织型组织型纤溶酶原激动剂的释放,促进血小板的聚集和微血栓形成。另外Ang可以直接活化和收缩肝星形细胞,导致肝窦内压升高,而缬沙坦拮抗Ang的上述病理生理作用,直接扩张循环和肝脏局部的小血管,拮抗血小板聚集和微血栓形成,抑制肝窦星形细胞的收缩,从而降低肝内血管阻力,增加肝脏的血液灌注,促进肝细胞对有害物质的清除,最终改善肝微循环,促进肝细胞的修复。
7、缬沙坦与炎性动脉粥样硬化
大量研究证实冠状动脉粥样硬化是一种炎性病变,Ang是很强的炎症和氧化应激**物,它能增强血管内皮细胞对ICAM1、VCAM1、E选择素等的表达,后者可促使血液中单核细胞和淋巴细胞向血管内皮下黏附、沉积,导致动脉粥样硬化的发生。研究发现AT1与Ang受体结合后,可使血管平滑肌细胞白介素6mRNA转录增强及分泌增强,后者促使了CRP(一种非特异性的急性时相反应蛋白,为一***的预测心血管事件的指标)的分泌。CRP对动脉粥样硬化的过程和内皮细胞炎症有直接作用。陈欣等在建立的兔动脉粥样硬化模型中,应用缬沙坦可以使动脉粥样硬化斑块面积明显减轻,动脉粥样硬化斑块内膜厚度减小,提示缬沙坦具有抑制动脉粥样硬化作用。
8、缬沙坦与男特性功能
高血压患者存在较明显的性功能障碍,而且在高血压治疗过程中,性功能的抑制也是一个不容忽视的问题,许多患者因此而停药。其机制涉及交感神经功能的抑制和性激素分泌的失调。孙宁玲等对轻中度高血压患者进行缬沙坦治疗前后性功能指标的比较发现,缬沙坦能改善男性高血压患者的勃起功能,尤其在大于40岁的男性患者,性功能改善明显,可能与AT1受体抑制,同时AT2受体兴奋促进一氧化氮增加及局部效应有关。
9、缬沙坦治疗急性胰腺炎(AP)
AP发生后,胰腺组织及周围大量液体渗出,血流动力学紊乱,机体处于强烈而持久的应激状态,血液循环中肾素-血管紧张素系统被激活,导致RAS的最终活性产物Ang水平异常升高,且随病情不断恶化持续升高,并且与外周及胰腺微血管上的Ang受体结合,发挥强烈的缩血管效应,并可导致胰腺微血管痉挛、胰腺缺血、微循环灌注不足,而缬沙坦作为特异性Ang受体拮抗剂、可以高度专一而持久的阻止Ang与其受体结合,因此可阻断Ang在AP中的不良生物学作用。李国东等制备大鼠AP模型研究发现,缬沙坦治疗组随病程的发展其淀粉酶水平较AP组下降,胰腺组织病理学评分较AP组明显降低。
10、缬沙坦对血糖、血脂代谢的影响
贾文剑等观察缬沙坦对高血压患者血糖、血脂的影响发现,不仅血压明显下降,TC、LDLC、TG亦有不同程度的下降,而血糖和HDLC无明显变化,提示缬沙坦具有调脂作用,但作用机制不明。曲勇等研究发现缬沙坦能改善胰岛素抵抗,保护高血压患者的细胞功能,阻止或延缓糖尿病的发生。
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