1.药物GLP模式
药物GLP模式有两种模式:①安评机构独立的法人单位模式,即法人代表(或机构负责人)统一管理GLP组织管理体系内的各功能部门;②安评机构本身不具备法人资格,依托其他法人单位进行药物的安全评价研究。
安评机构的实验室布局分为两种模式:①集中式,将GLP管理体系内各功能性实验室及相应部门组成为一个室或中心;②分散式,GLP管理体系内各功能性实验室及相应部门分散在隶属单位的不同部门或其他合同实验室,但在进行安全性评价工作时,研究要求及人员培训等必须纳入GLP的管理体系统一管理。
2.组织体系与人员
我国GLP中明确规定,非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织管理体系,配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。机构负责人应具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力。全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理,建立工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料,确保各种设施、设备和实验条件符合要求,确保有足够数量的工作人员,按规定履行其职责;聘任质量保证部门的负责人,确保其履行职责;制定主计划表,掌握各项研究工作的进展,组织制定和修改标准操作规程,确保工作人员掌握相关的标准操作规程;每项研究工作开始前,聘任专题负责人,如原专题负责人有必要更换时,应记录更换的原因和时间;审查批准实验方案和总结报告,及时处理质量保证部门的报告,详细记录采取的措施,确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求;与协作或委托单位签订书面合同。机构应设立独立的质量保证部门,其人员的数量应根据非临床安全性评价研究机构的规模而定。每项研究工作必须聘任专题负责人。
药物非临床研究机构应建立完善的组织管理体系,配备机构负责人、质量保证部门负责人和专题负责人,以及各部门相应的工作人员。所有工作人员均应经体检、培训、考核取得上岗资格。
3.安评机构的基本要求
安评机构的基本要求分为硬件与软件两大部分。
(1)硬件
安评机构的硬件是根据从事非临床研究的需要配备的实验场地、实验设施、仪器设备等的统称,其中最重要的是各种动物饲养室及配套设施。
非临床研究机构用于安评试验的动物应来源于具有国家实验动物主管部门核发的“实验动物生产许可证”的单位,使用的动物质量、品种、品系和健康级别应符合研究要求。遵从动物实验的“3R”原则,即减少(Reduction):选用恰当的高质量的实验动物进行动物实验,改进实验设计,提高实验动物的利用率,从而减少动物使用的数量。替代(Replacement):以低等生物、微生物或细胞、组织、器官甚至电子计算机模拟替代活动物实验。采用替代的方法必须经过反复的验证,在确保实验结果科学、可靠、可比较的前提下来替代动物实验。优化(Refinement):主要指实验技术路线和手段的精细设计和选择,减少实验动物的紧张和不适,减轻动物的痛苦,使动物实验有更好的结果,保证动物实验的可重复性。
GLP第九条规定,安评机构应“具备设计合理、配备适当,并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符”。在屏障系统,人流、物流、动物流走向必须合理。此外,还应保证动物饲料、饮水质量符合相应的国家标准。动物用品的质量及存放、配套的动力系统、水电系统、清洗、消毒设施都要符合相应要求。
各国GLP条款中均明确规定,安评机构必须建立质量保证部门(quality assuranceunit,QAU),这是GLP建设的关键。安评机构功能性实验室及附属科室(如供试品、对照品室,标本室等)的设置必须符合所进行安评实验的要求。仪器设备等的配备应以能满足安评实验的需要,并符合药物非临床研究质量管理规范要求。
①实验设施 根据所从事的非临床研究的需要,建立相应的实验设施。各种实验设施应保持清洁卫生,运转正常。各类设施布局应合理,防止交叉污染,环境条件及其调控应符合不同设施的要求。具备设计合理、配置适当的动物饲养设施,应与所使用的实验动物级别相符;具有供试品和对照品的处置设施等;具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。
②仪器设备和实验材料 根据研究工作的需要配备相应的仪器设备,并有专人负责保管,确保仪器设备的性能稳定可靠。实验室内应备有相应仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程。实验用的供试品和对照品,应有专人保管,有完善的接收登记和分发手续,供试品和对照品的批号、稳定性、含量或浓度、纯度及其他理化性质应有记录,供试品和对照品的贮存保管条件应符合要求。
实验室的试剂和溶液等均应贴有标签,标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液。
动物的饲料和饮水应定期检验,确保其符合营养和卫生标准。影响实验结果的污染因素应低于规定的限度,检验结果应作为原始资料保存。
(2)软件
安评机构的软件是安评实验运行及管理的统称。
①工作人员素质 安评机构工作人员的工作失误,可直接或间接影响到实验资料的真实性、可靠性及完整性,从而导致对供试品安全性的不恰当评价。因此,世界各国的GLP条款中均明确规定了安评机构工作人员的条件。我国GLP第四条对非临床安全性评价机构的人员提出了6点具体要求:具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历,经过专业培训,具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力;熟悉本规范的基本内容,严格履行各自职责,熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程;及时、准确和清楚地进行试验观察记录,对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告;根据工作岗位的需要着装,遵守健康检查制度,确保供试品、对照品和实验系统不受污染;定期进行体检,患有影响研究结果的疾病者,不得参加研究工作;经过培训、考核,并取得上岗资格。
②标准操作规程 标准操作规程(standard operating procedures,SOP)是安评机构制定的与常规实验有关的各种工作程序、技术方法、管理程序及仪器、设备等的一套可操作性强、具有内部法规性质的书面文件。我国GLP第二十一条规定了必须编写的16个方面的内容,主要包括以下方面标准操作规程的编辑和管理:质量保证程序;供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析;动物房和实验室的准备及环境因素的调控;实验设施和仪器设备的维护保养、校正、使用和管理;计算机系统的操作和管理;实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理;实验动物的观察记录及实验操作;各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术。
标准操作规程经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。失效的标准操作规程除一份存档之外,其他应及时销毁。标准操作规程的制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。标准操作规程的存放应方便使用。研究过程中任何偏离标准操作规程的操作,都应经专题负责人批准,并加以记录。标准操作规程的改动,应经质量保证部门负责人确认,机构负责人书面批准。
③文书 安评机构业务部门的工作都应以文书的形式记录实验研究的规划设计执行实施、管理监督全过程。
4.安评机构实验项目的运行
(1)专题运行的基本过程
安评机构负责人承接各种专题项目后,应制定主计划表,根据专题研究特点聘任相应的专题负责人(study director,简称SD),确定专题编号、来源、类别、实验内容、实验期限、提交实验总结报告的时间等,将此聘任书正本交受聘SD,复印件分发质保部及相关部门。SD应根据专题特点制定实验方案及实验安排计划表,组织专题组人员熟悉实验方案及相应SOP,根据实验方案及实验安排计划进行实验,书写实验总结报告。同时,质保部负责人收到SD聘任书复印件后,根据专题特点委任质保人员,制定核查计划,负责对该专题运行全过程实施质量监督。
(2)研究工作的实施
每项研究均应有专题名称或代号,并在有关文件资料及实验记录中统一使用该名称或代号。实验中所采集的各种标本应标明专题名称或代号、动物编号和收集日期。专题负责人应制定实验方案,经质量保证部门审查,机构负责人批准后方可执行,批准日期作为实验的起始日期。接受委托的研究,实验方案应经委托单位认可。
研究过程中需要修改实验方案时,应经质量保证部门审查,机构负责人批准。变更的内容、理由及日期,应记入档案,并与原实验方案一起保存。专题负责人全面负责研究专题的运行管理。所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除,并应注明记录日期,记录者签名。
(3)资料档案
研究工作结束后,专题负责人应将实验方案、标本、原始资料等按标准操作规程的要求整理交资料档案室,并按标准操作规程的要求编号归档。资料档案室应有专人负责,按标准操作规程的要求进行管理。这些资料保存期,应在药物上市后至少五年。
(4)安评机构的重点环节
安评机构负责人是第一个重要环节,我国GLP第六条规定安评机构负责人共有12条职责,全面负责安评机构的各项工作,在整个运行过程中起领导作用。质量保证部门(Quality Assurance Unit,QAU)是第二个重要环节,它是GLP运行的关键环节。有了实验方案还必须有一套严格、有效的质量保证体系。各国GLP均明确规定,安评机构必须建立质量保证部门,能独立(以第三者身份)、不受干扰地对安评试验的各个环节进行审查和检查,以确保实验方案、设施、人员、各种实验操作和业务管理符合GLP规定。根据安评机构人数及工作情况,QAU可配备一定数量的质保员,担任部分或全部安评试验的质保工作。专题负责人(SD)是第三个重要环节,我国GLP明确规定了SD的8条职责。SD一般由安评机构负责人聘任,从接受某项安评实验起,熟悉相关资料,制定实验方案及实验日程安排,组织实验,随时处理实验中遇到的各种问题,对实验数据进行分析处理并及时书写实验总结报告等。SD是组织安评实验具体实施的核心。由此SD应具备比较扎实的安评实验经验和较宽的知识面。SD的选派、培养与锻炼对安评机构至关重要。
5.安评机构的认证
2004年8月国家食品药品监管局公布了《药物研究监督管理办法(试行)》,其中第73条规定:“未通过GLP认证的机构所开展的药物非临床安全性评价研究、未获得药物临床试验机构资格认定所开展的药物临床研究,其研究资料不能作为药品注册的有效申报资料。”从2005年1月1日起《药物研究与监督管理办法》分步实施、逐步完善,创新药、中药注射剂、生物制品等的非临床研究必须在GLP认证的实验室进行。
申请GLP检查的安评机构,应具备符合GLP要求的硬、软件条件,能按GLP要求开展6个月以上的药物安全性评价研究工作。同时,申请GLP检查的安评试验项目应与本机构的研究条件和专业特长相符合。安评机构的认证检查申请表及申报资料,经本地区的食品药品监督管理局审查,报国家食品药品监督管理总局药品安全监管部门。按规定程序审查资料后,组织检查组(约3～5人)进行现场检查。国家食品药品监督管理总局对检查组的GLP检查报告进行审核,作出审核结论,书面通知被检查单位。符合GLP要求的在国家食品药品监督管理总局网站上公示。
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