南开大学仇友爱团队揭示了环状N-芳胺的电化学去饱和β-酰化反应策略。相关研究成果于2021年12月8日发表在国际顶尖学术期刊《德国应用化学》。
该文中，研究人员揭示了一种通过电化学驱动的环胺的去饱和β-官能化来获得β-取代的去饱和环胺的直接、稳健和简单的途径。该转变基于使用催化量的二茂铁的多个单电子氧化过程。在温和条件下，反应在没有化学计量量电解质的情况下进行，提供具有高化学和区域选择性的所需产物。
作为FDA批准药物中出现频率最高的结构之一，官能团化环胺类化合物的高效合成一直是化学家们感兴趣的方向。近些年来，有机电化学合成作为一种绿色高效的合成方法，取得了飞速的发展，并应用于许多合成领域，如：C−H活化、C−H氧化、烯烃双官能团化以及交叉偶联等反应。在上世纪七八十年代，Shono等人首次通过阳极氧化的方式实现了氨基甲酸酯类化合物的α-氧化反应（J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4624-4268）。在此之后，该反应被用于合成不同α-取代的环状及非环状胺类化合物（图1a）。胺类化合物具有较低的氧化电位，能够快速在阳极发生单电子氧化生成N-阳离子自由基，并再次发生单电子氧化得到亚胺正离子中间体，该中间体的氮原子α-位能够快速被亲核试剂进攻，得到相应的α-官能团化胺类化合物。相比之下，通过电化学氧化胺类化合物的选择性β-官能团化则仍然存在很大的挑战。
另外，电化学氧化的策略也已经成功应用于羰基化合物的去饱和化反应（Nat. Chem., 2021, 13, 367-372，点击阅读详细）。而对于胺类化合物的电化学去饱和化则鲜有报道（图1b）。
图1. (a) Shono等发展的胺类化合物电化学α-氧化；(b) Baran等发展的电化学去饱和化反应
近日，南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱研究员（点击查看介绍）团队首次发展了一种电化学驱动的环胺类化合物的去饱和β-酰基化反应。该反应具有良好的底物适用范围；可以一步实现去饱和化与酰基化反应；反应具有良好的β-位选择性；反应条件简单温和，只需要催化量的二茂铁作为有机媒介；无需化学计量的电解质并使用电作为绿色氧化剂（图2）。
图2. 电化学驱动环胺的去饱和β-酰基化反应
在最优的反应条件下，作者进行了底物范围的考察。不同芳基取代的五元、六元以及七元饱和环胺以及酮酸类化合物都能够良好的进行反应。值得一提的是，天然产物如L-苯丙氨酸、D-丙氨酸、DL-薄荷醇以及吡喃、呋喃葡萄糖的衍生物也都能够顺利进行该反应，高效实现复杂天然分子的后期官能团化（图3）。
图3. 反应底物范围考察
反应得到的β-取代的不饱和胺类化合物还可以继续进行还原高效得到β-取代的哌啶类化合物，α,β-不饱和羰基化合物还能够作为迈克尔受体发生双官能团化反应，另外，产物21在电化学条件下能够继续发生氧化芳构化反应得到β-取代吡咯（图4）。
图4. 产物的应用
作者在筛选条件时发现，通过在体系中加入催化量的二茂铁，就能够大大促进反应的效率，推测二茂铁在反应中可能起到了氧化媒介的作用，促进底物的氧化。因此，作者进一步通过循环伏安法对反应的机理进行了细致研究，结果表明二茂铁的加入能够降低底物的氧化电势，并产生更高的催化电流。作者由此提出该反应可能的反应机理：N-苯基哌啶1在阳极发生两次单电子氧化，得到亚胺正离子中间体II，该中间体能够快速去质子化得到中间体III，二茂铁在阳极发生单电子氧化生成三价的二茂铁阳离子并与苯甲酰甲酸2发生单电子转移并脱羧得到酰基自由基IV，并进攻中间体III得到自由基中间体V，该中间体在阳极发生单电子氧化脱氢得到去饱和化的产物3（图5）。
图5. 循环伏安法研究以及可能的反应机理
小结
仇友爱研究员团队发展了一种电化学去饱和官能团化方法，成功实现了环胺类化合物的去饱和β-酰基化反应。该反应具有良好的化学与区域选择性，二茂铁作为媒介在反应中起到重要的作用，该方法也为天然产物的后修饰提供了一种有效的策略。该工作得到了中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被选为VIP。南开大学化学学院仇友爱研究员为唯一通讯作者，南开大学化学学院为唯一通讯单位，丰田博士为文章第一作者。谨以此论文纪念南开大学化学学科创建100周年。
Electrochemical Desaturative β-Acylation of Cyclic N-Aryl Amines
Tian Feng, Siyi Wang, Yin Liu, Shouzhuo Liu and Youai Qiu*
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202115178 (Selected as VIP)
作者简介
仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，曾获日本JSPS Fellowship。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开展独立研究工作。长期从事过渡金属催化的有机电化学、过渡金属催化的有机合成化学、主族元素化学及小分子电化学转化等。以第一作者及通讯作者发表学术论文29篇，含Acc. Chem. Res. (1篇)，J. Am. Chem. Soc. (4篇)，Angew. Chem. Int. Ed. (7篇)，CCS Chem. (1篇)。
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