1 病例简介
患者，女，28 岁，未婚。2016 年 11 月因“间断发热，意识 障碍”由患者家属送入当地医院。临床表现为精神异常、意 识障碍、癫痫、中枢性低通气。患者血清及脑脊液 NMDA 受 体抗体滴度阳性( 血清滴度 1: 1000，脑脊液滴度 1: 100) 。 MRI 检查见右卵巢肿物，直径约 1． 2cm，遂行开腹右卵巢肿 物剔除术。术后病理提示: 成熟型畸胎瘤( 见神经组织) ，大 体病理示包膜完整。于当地神经科确诊为“抗 NMDA 受体 脑炎”。患者呈持续性昏迷状态，于随后 1 年中行以下治疗: 甲强龙 0． 5g 冲击治疗 5 天及 20mg 甲强龙维持治疗两疗程; 血浆置换治疗 4 次，每疗程 5 天; 丙种球蛋白 0． 4g /( kg·d) ， 共 3 个疗程，每疗程 5 天; 环磷酰胺累积剂量 1． 0g( 首次剂量 0． 4g，1 周后用药剂量为 0． 6g) ; 美罗华 100mg 每周，连续 4 周; 免疫吸附治疗共 5 天，以及使用针对发作性交感神经兴 奋治疗药物，如普萘洛尔、氯硝安定、加巴喷丁、氯哌啶醇、维 思通、氯丙嗪、异丙嗪、芬太尼贴等。患者血浆抗 NMDA 受体 抗体滴度经治疗下降缓慢，意识一直未见好转。2017 年 8 月 患者行 MRI 头颅平扫及盆腔平扫示: 双侧大脑半球对称， DW1 显示少许脑回皮质略增高。T1W1 显示双侧苍白球对 称性略增高信号，余脑实质未见其他局灶性异常病变。双侧 侧脑室、双侧侧裂池及四叠体池扩大，三脑室及四脑室尚正 常，双侧幕上大脑脑沟稍增宽，基本同前。中线结构居中，幕 下小脑、脑干无异常。矢状面示垂体大小形态正常，所及双 侧筛窦、蝶窦、乳突内黏膜增厚，呈长 T1 长 T2 信号影，部分 较前略吸收减少。盆腔平扫示: 子宫大小形态正常，宫腔内 膜厚度正常，宫腔内可见少许短 T1 信号影，矢状面 T2W1 示 子宫三层结构信号正常。宫颈大小形态及信号正常。左侧 卵巢包膜略厚，大小约 13mm×14mm，其中可见一卵泡，临近 有一微小囊影，略受压。右卵巢壁略厚，见一直径约 20mm× 11mm 类圆形信号，见点状略高信号。2017 年 10 月患者因 长期意识障碍，出现左肩关节脱位，左侧肱骨大结节撕脱骨 折。神经专科考虑患者长期意识障碍，抗 NMDA 受体抗体滴 度下降缓慢可能与卵巢畸胎瘤相关，并经妇科会诊，考虑右 卵巢异常影像信号不排除微小畸胎瘤可能，建议患者切除双 侧卵巢。患者监护人遂于 2017 年 10 月 23 日就诊我科，要求 当地医院切除卵巢并送检后，将剩余卵巢皮质于我科进行生 育力保 存。查 患 者 抗 苗 勒 管 激 素 ( anti-mullerian hormone， AMH) : 0． 24ng /mL，双侧窦卵泡计数 ( antral follicle count， AFC) : 2 个。随机性激素结果: 卵泡刺激素( follicle stimulating hormone，FSH) 8． 6IU/L，黄 体 生 成 素 ( luteinizing hormone，LH) 8． 05IU/L，雌二醇( estradiol，E2 ) 23． 90pg /mL，催 乳素 ( prolactin，PRL) 35． 93ng /mL，睾 酮 ( Testosterone，T) 0． 102ng /mL。追问患者既往史: 患者曾于 2014 年行开腹左 卵巢子宫内膜异位症剔除术。患者监护人经我科充分告知 及签署知情同意书后，患者于 2017 年10 月26 日于当地医院 行开腹双侧卵巢切除术，剩余卵巢皮质低温运送至我科行卵 巢皮片冷冻: 生理盐水反复冲洗卵巢组织，去除血块，拭净卵 巢表面水分。采用 20mL 注射器穿刺抽取见窦卵泡卵泡液 后，将卵巢皮质切割为 1cm×1cm×1mm 的皮片。将卵巢组织 置于室温的平衡液中 25min，吸干水分。再置于室温的冷冻 液中 15min 后置于冷冻支架并拭干水分，快速置入液氮中至 玻璃化，装载后置于液氮罐中保存。穿刺卵泡液于体视镜下 获 取 卵 丘-颗粒细胞复合体 ( cumulus-oocyte complexes， COCs) ，去除残留卵泡液后在卵子体外成熟( in-vitro maturation，IVM) 预培养液中培养 4h，再放入 IVM 培养液培养 24h 后观察卵子成熟情况。最后共玻璃化冷冻卵巢皮质 12 片。 同时将卵巢组织中获取的一枚不成熟卵子行卵子体外成熟 培养 2 天，卵子退化，无可冷冻卵子。
2 讨论与文献复习
根据巴塞罗那国际生育保存学会( ISFP) -欧洲人类生与胚胎学会( ESHRE) -美国生殖医学会( ASRM) 2015 年专 家会议共识，女性生育力保存主要适用于需放化疗的肿瘤患 者［1］。但是也有共识指出，对于严重的免疫学疾病，尤其需 使用生殖毒性药物相关的免疫学疾病，也推荐女性患者向专 科医生行生育力咨询及生育力保存［2］。抗 NMDA 受体脑炎 是一种与抗 NMDA 受体 NR1 亚基的 IgG 抗体相关的自身免 疫性疾病［3］。约 58% 的抗 NMDA 受体脑炎患者患有卵巢畸 胎瘤［4］。对于卵巢畸胎瘤合并抗 NMDA 受体脑炎的患者， 治疗方式主要包括肿瘤切除及免疫调节治疗。免疫调节治 疗包括一线治疗及二线治疗，一线治疗包括早期使用静脉注 射甲泼尼龙、免疫球蛋白和血浆置换，二线治疗包括使用利 妥昔单抗和环磷酰胺等化疗药物。尽管早期诊断与治疗能 显著改善患者的预后，但手术、免疫调节药物的使用不可避 免地对女性患者的生育力造成损伤。由于该病就诊患者多 为育龄期女性，保护患者的卵巢功能对于患者远期生活质量 具有重要的意义。 女性患者目前的生育力保存技术主要包括成熟卵母细 胞冷冻、卵巢组织冷冻、胚胎冷冻。生育力保存最主要的适 应证为肿瘤放、化疗患者，有卵巢功能不全倾向的患者( 如卵 巢低储 备 的 畸 胎 瘤 等) 亦有生育力保存指征。2011 年， Sanchís 等［5］报道了首例双侧卵巢畸胎瘤的患者实行卵巢组 织冷冻，在未推迟肿瘤治疗的前提下保存生育力。2018 年， Enrique 等［6］报道了因畸胎瘤行单侧卵巢切除、切除后对侧 畸胎瘤复发的病例，该患者通过控制性超促排卵( controlled ovarian hyperstimulation，COH) 、从腹腔镜下切除的卵巢组织 中体外抽吸获取成熟卵母细胞进行生育力保存。2015 年， Kim 等［7］报道了首例单侧卵巢切除后的卵巢畸胎瘤复发患 者，通过随机启动 COH 方案，体内获取 8 个成熟卵母细胞进 行玻璃化冷冻保存生育力。此外，未见其他有关畸胎瘤患者 生育力保存的报道。 由于抗 NMDA 受体脑炎发病凶险，患者通常没有充足的 时间促排卵进行卵母细胞冷冻及胚胎冷冻，此时卵巢组织冷 冻技术为患者在短期内完成生育力保存提供了可能。根据 《中国肿瘤临床》发表的《中国女性肿瘤患者生育力保护及 保存专家共识》，卵巢组织冷冻与移植的适应证包括: ( 1) 年 龄＜37 岁; ( 2) 卵巢储备正常: AMH 水平＞1． 1ng /mL，AFC＞6 个; ( 3) 放化疗前( 非卵巢恶性肿瘤) ; ( 4) 放化疗后要求维持 正常的性激素水平 和 月 经，无激素替代治疗( hormone replacement therapy，HRT) 禁忌证患者; ( 5) 距离盆腔放疗或化 疗前至少 3 天。本病例曾行化疗治疗，并因医学指征需要切 除双侧卵巢组织，造成医源性生育力的丧失，以上因素均为 生育力保护的明确指征。但是患者经化疗及两次的卵巢手 术，卵巢储备 功 能 已 明 显 下 降，AMH 水 平 仅 0． 24ng /mL。 Abir 等［8］报道了化疗后卵子行 IVM 较化疗前闭锁率升高， 成熟率降低，患者已不具有生育力保存的条件。但考虑到患 者因原发病需要行双侧卵巢切除，同时经患者家属强烈要 求，我们与肿瘤专科医生、患者进行了沟通，予以充分告知后 行“卵巢组织冷冻合并体外抽吸 COCs 进行 IVM”的方案。 本治疗方案的优势在于患者行卵巢切除术的同时可以获取 卵巢组织进行冷冻，在不耽误原发病治疗的前提下为患者未 来生育能力的恢复提供可能。我们也尝试性行卵泡获取及 IVM，但由于患者已经过环磷酰胺治疗，卵巢功能差，明显影 响了获卵率及卵子成熟培养效率。因此本病例也提示化疗 后的患者应单行卵巢组织冷冻。本研究经中山大学附属第 六医院伦理委员会批准( 伦理号: 2015SZZX-002) 。 伴有卵巢成熟性畸胎瘤的抗 NMDA 受体脑炎患者的治 疗周期长，需要多学科加强合作与讨论，其中生育力保存应 逐渐成为该类患者治疗过程中讨论的议题。对于认知能力 强的抗 NMDA 受体脑炎患者，应定期提供生育力保存咨询， 并纳入最佳的标准实践指南中。目前，国内外尚未有抗 NMDA 受体脑炎伴卵巢成熟性畸胎瘤患者进行生育力保存的报 道。本报道为该疾病患者的生育力保存提供了临床参考及 经验，进一步丰富了生育力保存的病例类型及数据。
参考文献略。
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