下颌骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症病例分析-2

2.讨论

LCH，原称组织细胞增生症X，世界卫生组织分类（2016版）中将LCH划归为造血与淋巴组织肿瘤中的组织细胞和树突细胞肿瘤范畴。根据病变累及范围和临床表现，LCH可分为3种基本类型：单灶性LCH、单系统多灶性LCH、多系统多灶性LCH。LCH的病因尚不清楚，多认为与吸烟、免疫功能异常、病毒感染、代谢性紊乱性疾病有关，也有研究表明LCH中细胞呈克隆性生长，认为LCH为肿瘤性起源。

LCH中BRAF癌基因突变频率高，其突变率为48.5%，该基因突变被认为在LCH发病中发挥着重要的作用。BRAF是一种由RAS偶联的受体络氨酸激酶活化的蛋白激酶，在RAS-RAF-MEKERK信号通路中发挥着重要作用，参与细胞分裂周期、增殖及凋亡等生物学功能的调节。研究发现，BRAF癌基因的点突变多位于第15和11外显子上，其中80%~90%突变是发生在第15外显子1 799位的核苷酸。多种良恶性肿瘤（痣、甲状腺乳头状癌、毛细胞星形细胞瘤、恶性黑色素瘤等）中均存在高频率的BRAF V600E突变。

在临床上，BRAF抑制剂作为治疗LCH的靶向药物开始应用。但关于BRAF激酶抑制剂靶向治疗LCH的研究较少，因此尚需要大样本数据进一步支持其治疗的有效性及安全性。LCH的组织病理学特点是朗格汉斯细胞异常增生，伴嗜酸性粒细胞和其他炎细胞浸润。不同病变类型中，各细胞数量不等，也可出现泡沫细胞和多核巨细胞。

异常增生的朗格汉斯细胞呈圆形或卵圆形，体积较大，不具备树突状凸起，核呈圆形或不规则，有核沟凹痕或分叶。LCH的诊断常需结合临床表现、影像学检查及病理学检测进行，美国组织细胞学会协作组提出了LCH三级诊断标准，即初步诊断、明确诊断和最终诊断。最终诊断是在前面诊断的基础上，电镜查到朗格汉斯细胞中的Birbeck颗粒或CD1a阳性、Langerin（CD207）阳性。

目前分子病理学及超微结构病理学的诊断技术在LCH的最终诊断中占有重要地位。Birbeck小体是朗格汉斯细胞独特的细胞超微结构，具有很重要的诊断价值。该颗粒在电镜下为长度不一的小管状或网球拍状结构，本质为细胞膜内陷，功能尚不清楚。但即使在电镜下典型的朗格汉斯细胞也并非全部都能够查见Birbeck小体，研究显示仅2%~69%的朗格汉斯细胞查见典型的Birbeck小体。因此，即使电镜下未查见Birbeck小体，只要表现出典型的苏木精-伊红染色表现及免疫表型仍可诊断为LCH。

由于电镜检测阳性率不高、费用高昂、需要特殊仪器、容易出现组织固定欠佳等问题，在临床上应用并未广泛开展。目前用于LCH诊断的主要标志物包括：Langerin、CD1a、S-100、CD68/PGM-1等。Langerin是朗格汉斯细胞产生的特异性凝集素，是选择性表达于表皮内朗格汉斯细胞的分子，通过与细胞膜甘露醇结合，诱导细胞内Birbeck颗粒形成，属于高度特异的朗格汉斯细胞标志物。

正常情况下Langerin表达于朗格汉斯细胞聚集的组织，包括表皮、支气管黏膜、淋巴结等，位于细胞膜和细胞质。Langerin可能只表达于未成熟的朗格汉斯细胞，但在非朗格汉斯细胞也有表达。CD1a抗原是一种糖蛋白，可以在朗格汉斯细胞、真皮的树突细胞和皮质胸腺细胞等中表达，定位于细胞膜。CD1a可以在不同部位及不同阶段的LCH被检测到，被认为最具有诊断特异性，但其也存在一定的假阴性率。

S-100属于钙结合蛋白，定位于细胞浆和细胞核，其阳性的朗格汉斯细胞往往呈灶状或片状分布，阳性率高，敏感性接近100%，但由于特异性差，其他细胞亦可呈阳性表达，因此仅仅S-100阳性并不能诊断为LCH，因此仅具有初步诊断价值，尚需结合其他标志物分析。CD68/PGM-1（+）属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，位于吞噬体或溶酶体中，在细胞表面较少表达。CD68是髓单核细胞标志，在单核细胞和巨噬细胞表达，朗格汉斯细胞中可表达于细胞质或细胞膜，CD68可起到辅助LCH的诊断。根据LCH的临床表现、组织病理特征，结合电镜及免疫组织化学技术，可以对口腔颌面部的LCH做出诊断，但仍需要注意与相关颌面部疾病进行鉴别。

骨LCH在影像学及临床表现上应与骨髓炎、原发性骨肿瘤以及其他类型的组织细胞增生性疾病相鉴别。1）骨髓炎与LCH在临床及影像学表现上较难以区分，在病理学上骨髓炎表现为炎症细胞浸润，常可见死骨成分，嗜酸性粒细胞及典型的朗格汉斯细胞少见，而LCH的死骨并不多见。本文病例在入院时曾诊断为颌骨骨髓炎，术后病理确诊为LCH。2）原发性骨肿瘤。原发性骨肿瘤在X线片上可以表现出骨质破坏及骨膜反应等，有时与骨LCH难以区分，但通过组织病理学及特异的免疫组化检查可将二者鉴别。

LCH镜下常有多少不等的多核巨细胞，因此须与颌骨的巨细胞病变加以鉴别诊断。1）巨细胞肉芽肿。巨细胞肉芽肿好发于20~30岁，女性稍多，下颌骨前牙区多见。X线表现为界限清楚的密度减低区。镜下可有多个出血坏死灶或新骨形成区，周围聚集多核巨细胞，巨细胞较小，但无典型的朗格汉斯细胞。2）骨巨细胞瘤。骨巨细胞瘤少见，好发于25岁以上成年人，表现为生长迅速的肿块，伴疼痛或下唇麻木。X线多为多囊性骨破坏。组织病理特征为体积较大的巨细胞，分布均匀，但细胞核向中心聚集。3）甲状旁腺机能亢进。颌骨肿大、牙松动移位、肾病为诊断甲状旁腺机能亢进的重要三组表现，同时血清学检查可见血清钙和血清碱性磷酸酶增加。

镜下见较多的多核巨细胞、血管外细胞聚集和含铁血黄素沉积，吸收区可见反应性新骨形成。目前LCH的治疗手段主要包括手术、放疗及化疗，主要依据病变部位及受累范围选择不同的治疗手段。单骨LCH的预后良好，可有自愈倾向，病灶可以手术刮除或局部放疗；骨多病灶损害的LCH患者，可采用放疗、局部化疗或联合使用；累及多脏器者可行全身化疗，对于顽固性病变可采用骨髓移植辅以高剂量放疗及化疗的方法。