Evans综合征是一种罕见的自身免疫性血液系统疾病，为血细胞特异性自身抗体引起的血小板和红细胞破坏增加，临床上可同时或相继发生自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolyticanemia，AIHA）和免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），可伴有免疫性白细胞减少，好发于女性和儿童。
在我国，Evans综合征发生率占AIHA的17.2%～23.0%，并不少见。但Evans综合征累及中枢神经系统尤其Evans综合征合并静脉血栓形成十分罕见。检索本院近20年的脑静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）的病历资料，仅检索出1例合并Evans综合征的病例。笔者回顾性分析该例患者的临床资料及特点，并结合文献进行探讨总结。
患者女，37岁。主因“突发头痛、呕吐12d”于2016年1月20日入诊首都医科大学宣武医院神经内科。患者于2015年5月出现月经量增多、阴道大量出血，急诊检查血红蛋白51g/L，血小板计数10×109/L，收入妇科，诊断为“异常子宫出血、重度贫血”，给予输血等对症治疗，无明显好转。转入血液科行骨髓穿刺术，结果示骨髓三系增生、血小板减少；抗人球蛋白分型试验示C3、IgG型为阳性，确诊为Evans综合征。给予地塞米松10mg静脉滴注1次/d，患者阴道出血停止，复查血小板计数正常。
出院后口服甲泼尼龙24mg/次（2次/d）并逐渐减量，减量过程中，于2016年1月8日，患者突发剧烈头痛，伴头晕、恶心、呕吐。行头部MRI+MR静脉血管成像（MRV）提示上矢状窦、直窦及右侧乙状窦静脉血栓形成，小脑幕异常强化（图1a，1b）。给予低分子肝素钠、甘露醇治疗后，病情无明显改善而收住院。
患者2010年在本院产检发现血小板减少，产后行骨髓穿刺术未发现异常，未治疗；否认血栓病史、家族遗传病史及口服避孕药。
体格检查：血压110/72mmHg，意识清楚，贫血貌。双侧眼底视乳头水肿，双眼球向各个方向运动自如，对光反射灵敏。余颅神经体格检查未见异常。四肢肌力Ⅴ级。腱反射正常引出，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。心肺腹体格检查未见异常。实验室及辅助检查：红细胞计数2.2×1012/L［参考值（3.5～5.0）×1012/L］，血红蛋白测定74g/L（参考值110～150g/L），网织红细胞计数29.4%（参考值0.5%～1.5%），血小板计数105×109/L［参考值（100～300）×109/L］。凝血酶原时间15.1s（参考值11～15s）。总胆红素48.73μmol/L（参考值3.42～23.34μmol/L），直接胆红素14.94μmol/L（参考值0.0～8.24μmol/L），间接胆红素33.79μmol/L（参考值3.42～15.10μmol/L）。维生素B12、叶酸、甲状腺功能全项、动态红细胞沉降率、抗中性粒细胞胞质抗体谱、抗核抗体谱、抗磷脂抗体、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等检查均无异常。头部MRI平扫未见异常。
全脑DSA：静脉期上矢状窦、直窦、右侧横窦未见显影。入院第1天行腰椎穿刺术，示脑脊液压力225mmH2O，白细胞计数6×106/L，IgA2.5mg/L（参考值0～2mg/L），脑脊液生化、涂片、病理检查均无异常。彩色眼底照相：双眼视盘边界不清，视网膜红润，黄斑反光不见（图1c，1d）。光学相干断层扫描：右眼上方的神经纤维层变薄（图1e，1f）。诊断CVST形成，Evans综合征，中度贫血。
给予华法林抗凝（起始剂量0.75mg，后根据国际标准化比值调整至3mg，出院时口服2.25mg，国际标准化比值维持在2～3）、甲泼尼龙12mg1次/d及甘露醇降颅压等治疗。出院前，患者复查腰椎穿刺术，示脑脊液压力225mmH2O，自述无明显头痛，于2016年2月17日出院。出院后继续口服华法林2.25mg1次/d及甲泼尼龙12mg1次/d治疗，后根据国际标准化比值调整华法林剂量及血液科门诊调整甲泼尼龙剂量。出院后1个月复查MRV：上矢状窦、直窦及右侧乙状窦显影欠佳（图1g，1h）。
出院后4个月MRV：上矢状窦后段未显示，中段局部管腔扩张，右侧乙状窦显影，较细（图1i，1j）。出院后1年复查MRV：上矢状窦、窦汇、直窦、右侧横窦血流未见显示，无新发血栓（图1k，1l）。出院4个月后彩色眼底照相：视乳头色界正常，网膜红润，A/V比例2∶3，未见明显出血、渗出，中心反光未见（图1m，1n）。随访至今，目前口服华法林3mg/d（国际标准化比值维持在2～3）、甲泼尼龙16mg/d，CVST无复发。
图1合并脑静脉窦血栓形成的Evans综合征患者入院前后及随访时的头部MR静脉血管成像（MRV）及眼科检查结果1a，1b院前MR，示上矢状窦、直窦及右侧乙状窦未显影（箭头所示，1a为MRI矢状面的静脉成像，1b为MRV矢状面）；1c,1d彩色眼底照相，示双眼视乳头水肿（1c为左眼，1d为右眼）；1e，1f光学相干断层扫描，示右眼上方的神经纤维层变薄[1e，1f为视网膜神经纤维层（RNFL）厚度图，其中TU为颞上，ST为上方颞侧，SN为上方鼻侧，NU为鼻上，NL为鼻下，IN为下方鼻侧，IT为下方颞侧，TL为颞下，S为上方，N为鼻侧，I为下方，T为颞侧]；1g，1h出院后1个月复查MRV，示上矢状窦、直窦及右侧乙状窦显影欠佳（箭头所示，1g为MRV冠状面，1h为MRV矢状面）；1i，1j出院后4个月MRV，示上矢状窦后段未显示，中段局部管腔扩张，右侧乙状窦显影，较细（箭头所示，1i为MRV冠状面，1j为MRV矢状面）；1k，1l出院后1年MRV，示上矢状窦、窦汇、直窦、右侧横窦血流未见显示，无新发血栓（1k为MRV冠状面，1l为MRV矢状面）；1m,1n复查彩色眼底照相，示双眼视乳头水肿较前缓解（1m为左眼，1n为右眼）
讨论
Evans综合征是一种罕见的自身免疫性血液系统疾病，为血细胞特异性自身抗体引起的血小板和红细胞破坏增加，临床上可同时或相继发生AIHA和ITP。目前，国内外对于Evans综合征的诊断标准并无统一标准，该病为AIHA和ITP并发的综合征，根据检查符合AIHA及ITP的诊断标准且找不到原发病因者，可诊断为原发性Evans综合征，可找到病因者，诊断为继发性Evans综合征。
结合本例患者，中年女性，2015年以阴道大量出血收入血液科，入院时贫血貌；血常规示血红蛋白51g/L，血小板计数10×109/L，总胆红素、直接及间接胆红素均升高，有溶血、血小板减少等Evans综合征的临床表现；骨髓穿刺结果示三系增生、血小板减少，符合Evans综合征的骨髓象；抗人球蛋白分型试验：C3、IgG型为阳性，提示存在抗红细胞自身抗体。结合患者其他实验室检验，基本可排除继发性原因，如结缔组织疾病、淋巴增殖性疾病、肿瘤等，故诊断为原发性Evans综合征。
在患者Evans综合征确诊8个月后，出现头痛伴恶心、呕吐症状，腰椎穿刺脑脊液压力增高，眼底视乳头水肿，MRV及DSA提示CVST。CVST是由多种原因共同作用的结果。Evans综合征病例在临床上较为少见，同时并发静脉窦血栓形成更是罕见，国内外文献累计报道病例数不超过10例。Evans综合征并发CVST的确切机制目前尚不明确。CVST是一组以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的静脉脑血管病。CVST与许多种病因有关，主要机制有血流淤滞、血液高凝状态、静脉壁的损伤，其中免疫性疾病也常伴发CVST。Evans综合征本身存在的溶血过程，与血栓形成密切相关：有研究显示，AIHA与其他自身免疫性疾病相比，发生血栓事件的风险更高，可达11%。
由于抗红细胞抗体导致红细胞被破坏，红细胞破裂可释放磷脂，磷脂表面暴露的磷脂酰丝氨酸及其他促凝物质直接激活凝血系统，导致血液高凝状态；激活的补体使血小板黏附聚集，血液流动缓慢，最终导致血栓形成。而且，有研究结果表明，贫血也是CVST的高危因素。
Evans综合征常伴随发生贫血，刺激造血系统代偿性反应，可能伴随发生的血小板增多症、红细胞增多症等也与CVST的发生相关。此外，Evans综合征患者血栓形成与ITP的疾病过程也有一定相关性。临床研究表明，ITP本身也是一种具有自发血栓风险的免疫性血液病，ITP患者的动静脉血栓的发生率均高于普通人群。ITP患者动静脉血栓形成的风险增加，可能与血小板抗体产生、补体病理性活化、血小板聚集、抗磷脂抗体活性增加等有关，进而导致血栓形成。
抗磷脂抗体可触发血小板活性增加，并降低前列环素、一氧化氮和蛋白C的产生。因抗血小板抗体导致血小板破坏增加，刺激骨髓造血干细胞产生新的血小板，新生的血小板释放大量的血小板微粒也是发生血栓的机制之一。可结合本例患者，Evans综合征诊断明确，病程发展过程中，存在溶血、贫血及免疫性血小板减少等多种因素作用，造成血流淤滞、血液高凝状态，最终导致CVST形成。
目前，Evans综合征的治疗主要采用以糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白为主的一线治疗。大部分可暂时缓解，但常会在激素减量过程中复发。正如该患者首次诊断Evans综合征后开始激素治疗，病情暂得到缓解，但是在激素减量过程中发生CVST。而且此次入院时存在中度贫血及血小板减少，说明该患者Evans综合征控制不佳，同时导致CVST。重启激素治疗及华法林抗凝，患者未再复发。因此对于Evans综合征的激素治疗可能是长期的。如果Evans综合征经一线治疗效果欠佳时，可采用免疫抑制剂或脾切除治疗。
本例患者在治疗过程中，使用足量激素治疗，也可能与Evans综合征发生CVST有关，可能与皮质激素会促进凝血因子水平上升和血小板生成，进而导致血液高凝状态有关。因此，Evans综合征患者发生静脉血栓的原因可能存在多因素的作用。
综上所述，Evans综合征合并CVST是一种罕见的临床疾病。Evans综合征患者出现头痛、呕吐、视乳头水肿时，要警惕CVST可能。合并CVST的患者，需要长期抗凝治疗。而对于激素治疗是Evans综合征的一线治疗，但应注意减量过程中疾病的复发。
首页
