慢性中性粒细胞白血病(chronicneutrophilicleukemia,CNL)属极少见骨髓增殖性肿瘤,发病多为老年人群,临床表现不明原因外周血中性粒细胞极度增多,多伴有脾大｡而合并多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)者更为少见,国内报道合并浆细胞肿瘤8例〔1〕,我们发现1例,现报告如下｡
1病例资料
患者,男,77岁,2018年5月8日无明显诱因下出现腰痛及下肢疼痛,检查发现白细胞升高入院｡入院体检:T36.8℃,P82次/min,BP128/67mmHg(1mmHg=0.133kPa),重度贫血貌,无畏寒发热,无尿频､尿急､尿痛,胸骨无压痛,咽无充血,两肺呼吸音清,未闻及干湿啰音及杂音,腹软,无压痛及反跳痛,移动性浊音阴性,双肾无叩痛,双下肢无浮肿,神经系统检查阴性｡
2实验室检查血常规:
白细胞计数125.25×109/L,中性粒细胞百分比93%,嗜酸性粒细胞百分比0.20%,嗜碱性粒细胞百分比0.20%,镜下分类中晚粒幼稚细胞3.0%,淋巴细胞百分比3.6%(图1),血红蛋白48g/L,血小板计数57×109/L;生化免疫检查:IgA0.29(0.7~5.0)g/L,IgG4.64(7~16)g/L,IgM0.08(0.4~2.8)g/L,C30.87(0.9~2.1)g/L;
肝功能检查:
AST10.4(15~40)U/L,ALT12.6(9~50)U/L,AKP130(45~125)U/L,γ-GT110.7(10~60)U/L,总胆红素31.3(3.4~20.5)μmol/L,直接胆红素16.2(0.1~6.6)μmol/L,间接胆红素15.1(1.5~18.0)μmol/L,总蛋白48.2(65~85)g/L,白蛋白30.9(40~55)g/L,球蛋白17.3(20~40)g/L;
肾功能:
BUN7.92(2.86~8.20)mmol/L,Cr52.0(59~1040)mmol/L,UA310.2(2.86~8.20)μmol/L;电解质,钾3.45(3.5~5.3)mmol/L,钙2.02(2.08~2.60)mmol/L,钠､氯､钙､镁､磷均正常;甘油三脂1.95(0.56~1.70)mmol/L,总胆固醇､高低密度脂蛋白､血糖均正常;CRP26.52(0~10)mg/L｡凝血四项正常,血清β-微球蛋白9.4(1~3)mg/L;血清L链1.59(0.9~2.1)g/L,血清κ链0.97(1.7~3.7)mg/L｡
血清免疫固相电泳检测:单克隆免疫球蛋白IgD阳性;单克隆免疫球蛋白轻链λ阳性｡
尿液检查:尿干化学蛋白+1,其余项均正常;尿液特殊蛋白检查:U-IgG4.29(0~9.6)mg/L,转铁蛋白4.04(0~9.6)mg/L,尿微量白蛋白63.70(0~30)mg/L,尿液L链260.0(4~2.5)mg/L,尿液κ链61(0~7.4)mg/L｡尿液免疫固相电泳检测:单克隆免疫球蛋白IgD阳性;单克隆免疫球蛋白轻链λ阳性｡
骨髓检查:骨髓瘤细胞占47.5%,其形态特点,细胞体积大,多形性,细胞质量丰富,着色深蓝,浑浊泡沫感,可见少许颗粒,核可见双核或多核细胞,核染色细致,可见1~2个核仁;骨髓粒细胞占42.5%,成熟中性粒细胞占34.5%,考虑1:MM;2:外周白细胞显著增高,成熟中性粒细胞占85%以上,NAP显著增高,积分308分,考虑MPN-CNL,完善相关基因等检查(图2､图3)｡骨髓组织化学检查:NAP阳性率98%,积分300分以上(图4),POX､SB瘤细胞(-),PAS(-)｡
流式免疫检查:骨髓检测到19.55%异常表型浆细胞,符合浆细胞骨髓瘤,骨髓有核细胞中CD45阴性,dim/CD38(++)细胞占19.55%,主要表达CD1986.38%,CD2413.56%,CD3399.37%,部分细胞表达CD27,CD28,限制性表达cLambda阳性;粒细胞群占68.10%,CD11b/CD16表达模式提示各阶段细胞比例大致正常｡基因检测:JAK2基因V617F突变定性检测(PCR)阴性;定量检测(RQ-PCR)BCR-ABL(p210)融合基因阴性,BCR-ABL1(p190)融合基因定量检测(RQ-PCR)阴性,PDGFRα､PDGFRβ基因重排检测(FISH)阴性,FGFR1基因(8p11)重排检测(FISH)阴性;集落刺激因子受体CSF3RT618I突变检测阳性｡
染色体检查:
46,XY[7]/80-82,XY,-X,-Y,1(1q)*2,1q-,-1,-5,-7,-10,-14*2,-16,-18,-22[6]｡
3影像检查
腹部B超提示肝稍大,脾肿大｡胸部CT无特殊;头颅CT右侧脑室旁腔隙灶｡腰椎CT腰5/骶1椎体间盘轻度突出,腰1~4椎间盘膨出,腰椎退行性骨质增生｡心电图:窦性心律｡
4讨论
MM是B淋巴细胞异常分泌单克隆免疫球蛋白或轻链,按免疫球蛋白分为IgG､IgA､IgM､IgD､IgE､轻链型､不分泌型､双克隆及多克隆型｡IgD表现临床较少见,诊断此类型MM仅能通过免疫固定电泳〔2〕,国外报道约占所有类型MM的2%,国内报道为3.0%~8.9%｡文献报道IgD型MM更易发生肾损害､骨痛､高钙血症､淀粉样变性等并发症〔3-4〕｡CNL主要见于老年人,男性多于女性｡WHO国际血液肿瘤组织已将CNL作为慢性骨髓增殖性肿瘤的独立亚型,2016修订的WHO髓系肿瘤及急性白血病分型中,对CNL的诊断标准修订如下:①外周血WBC≥25×109/L,中性杆状+分叶核粒细胞≥0.80,不成熟粒细胞<0.10,原始粒细胞罕见,单核细胞计数<1×109/L,无粒系发育异常;②骨髓增殖表现:中性粒细胞比例及绝对值增高,原始粒细胞<0.05､中性粒细胞成熟正常;③不符合WHO标准中CML､真性红细胞增多症､原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的诊断;④无PDGFRA､PDGFRB､FGFR1或PCM1-JAK2重排;⑤存在CSF3RT618I或其他活化CSF3R突变(如果无CSF3R突变,需3个月以上持续中性粒细胞增加､脾大,并除外感染､肿瘤､浆细胞疾病等因素,如存在,则需用细胞遗传学或分子生物学证实髓系细胞的克隆性)〔5〕｡本例临床和实验室检查均符合上述诊断标准｡本例IgD-λMM伴CNL患者同时伴外周白细胞高达125.25×109/L,为国内文献报道首例,从患者临床症状､骨髓病理检查､免疫电泳､基因分子检查符合诊断标准｡从临床羟基脲片治疗效果来看符合CNL表现(口服羟基脲片白细胞1周内降低到1.5×109/L,停药后不用促白素,白细胞自然1周内升至55.6×109/L)｡随访3个月,白细胞在(10.1~50.3)×109/L波动,与口服羟基脲片有关｡对于CNL和MM两种疾病共同存在发病机制,有研究认为MM合并CNL实际上为MM导致的类白血病反应〔6〕,也有研究提出MM合并CNL可能起源于一个具有同时分化为浆细胞和髓系细胞潜能祖细胞的推论｡2016修订版中对MM伴CNL同时并存提出了更严格要求,CNL的特异性指标表现为CSF3RT618I突变,对疾病的诊断与鉴别诊断意义重大,如果无CSF3R突变,需要观察3个月以上中性粒细胞,并需要排除浆细胞疾病,因此在早期文献发表CSF3R无突变CNL伴MM需要讨论｡MM治疗对于年轻的患者,如找到合适供者,尽早进行异基因造血干细胞移植可能是较好的选择〔7〕｡除经典治疗外,目前以沙利度胺､来那度胺和硼替佐米等方案有较好疗效,结合年龄及经济状况造血干细胞移植也是治愈的首先｡CNL治疗首选药物口服羟基脲片,部分使用干扰素针也能增强治疗作用｡目前报道CSF3R突变的患者,可用达沙替尼､鲁索利替尼等激酶抑制剂,疗效明显〔8〕｡
参考文献略。
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