噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,又称噬血细胞综合征,是由失控的免疫反应过度激活后引起的疾病,病因复杂多样,临床上较为少见,病死率高[1]｡其临床表现和实验室检查都有显著的特点｡本次病例报道分析1例由淋巴瘤诱发的噬血细胞综合征,以提升对此疾病的认识和了解｡
1 临床病例
病例特征 患者,女,31岁,孕20周,G3P1,中期妊娠｡于2018年4月1日无明显诱因出现发热,在38.0~40.0℃波动,伴畏寒､咳嗽｡至当地医院就诊,血常规示三系轻度减低,C反应蛋白升高,氨酸">丙氨酸氨基转移酶(ALT)显著升高,胆红素轻度升高,清蛋白(ALB)27g/L,尿常规示白细胞1+,余未见异常｡2018年4月13日转入本院感染科就诊,查血常规示三系减低,胆红素增高,肝酶增高,血浆凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,D-二聚体明显增高,铁蛋白､乳酸脱氢酶(LDH)､三酰甘油均升高明显｡为明确诊断,进一步查骨穿提示有核细胞增生活跃,噬血细胞1%~2%;骨髓流式未见明显异常表型细胞,初步诊断为噬血细胞综合征､低蛋白血症､弥散性血管内凝血(DIC)待排､中度贫血､肝损伤等｡入院后给予美能(复方甘草酸苷片)､思美泰(注射用腺苷蛋氨酸)保肝,舒普深(注射用头孢哌酮舒巴坦钠)+他格适(替考拉宁)抗感染,更昔洛韦抗病毒,奥克护胃,同时补充人血ALB､血浆等,2018年4月18日起给予人免疫球蛋白20g/L+甲强龙60~80mg控制炎症治疗后,患者体温恢复正常｡
住院检查 白细胞4.2×109/L,红细胞3.22×1012/L,血红蛋白99g/L,血小板78×109/L,超敏C反应蛋白18.28mg/L｡血生化提示总胆红素(TBIL)57.6μmol/L,直接胆红素(DBIL)34.1μmol/L,间接胆红素(IBIL)23.5μmol/L,ALT 373U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)880U/L,谷氨酰转移酶(GGT)145U/L,LDH 1 052U/L,ALB 21g/L,胆汁酸70.4μmol/L,甘胆酸29.25mg/L,碱性磷酸酶306U/L,钙1.79mmol/L,磷0.84mmol/L｡自身免疫性抗体均阴性｡凝血功能:PT 18.9s,APTT 45.4s,D-二聚体>20 000μg/mL,纤维蛋白降解产物68.5mg/L｡甲胎蛋白120.70μg/L,癌抗原125(CA125)101.30U/mL,铁蛋白>2 000μg/L,维生素B121 476pmol/L,降钙素原20.10ng/mL｡血脂:三酰甘油3.32mmol/L,总胆固醇2.22mmol/L｡骨髓象(2018年4月16日):骨髓有核细胞增生活跃,粒红比1.5∶1;粒系增生活跃,核轻度左移,红系增生明显活跃,分裂相可见,以中晚幼红细胞增生为主,形态､比例未见明显异常;巨系增生,血小板散在成簇可见,涂片见噬血细胞1%~2%｡外周血可见杆状核细胞比例稍增高｡凝血功能(2018年4月19日):3P实验阳性,D-二聚体>20 000μg/L｡查体神智清楚,仍有发热,贫血貌,重度黄染,巩膜黄染,双下肢水肿,心率124次/分,其他无异常｡骨髓象(2018年4月20日):骨髓有核细胞增生活跃,粒红比例1.0∶1,涂片中可见体积大,形似淋巴瘤异常细胞,见图1A,核大畸形明显,核仁大而明显,细胞质深染,有拖尾现象｡粒系､红系增生,形态比例未见明显异常｡巨系增生,血小板散在小簇少见｡图片中可见大量噬血细胞(占3%~5%),见图1B｡考虑淋巴瘤相关噬血细胞可能性大｡
治疗过程 2018年4月20日,经全院会诊及上海市高危孕产妇中心会诊意见,密切关注血液学相关改变,B超明确胎儿情况,先考虑治疗噬血细胞综合征,再考虑是否继续妊娠或者引产｡进一步外周血查找破碎红细胞､网织红细胞､CD25R,PET-CT明确病因｡密切监视血常规,DIC,肝功能,血培养,咽拭子培养,继续丙球蛋白､地塞米松10mg/(m2·d),维生素K1,血浆治疗,保肝､抗感染治疗等｡2018年4月20日,建议患者复查骨穿以明确诊断,骨穿见大量噬血细胞,见淋巴瘤细胞,胞体较大,畸形明显;患者有气促､胸闷;B超显示肝脾不大,肝功能衰竭(Child-C级),复查凝血显示PT和APTT进一步延长,纤维蛋白原仍下降,继续输注血浆,补充人纤维蛋白原纠正DIC,并按淋巴瘤进行化疗,先加用VP-16､地塞米松10mg/(m2·d)｡若密切监测肝功能､凝血､血常规无明显加重,预期逐渐增加CTX､VCR等｡再次告知患者家属病情,后续治疗需要使用大量化疗毒性药物,家属及患者表示理解,同意目前治疗,并表示必要时依据患者情况终止妊娠｡2018年4月21-23日继续地塞米松及VP-16方案治疗,监测血常规､血生化､血凝全套｡肝酶､LDH较前明显下降,体温正常｡PT和APTT进行性延长时间缩短,纤维蛋白原较前有所回升｡ALB 19g/L,血红蛋白62g/L｡但纤维蛋白仍然低,凝血功能差,给予血清蛋白纠正低蛋白血症,输注血浆纠正凝血功能｡2018年4月23日,夜间10:00起突发意识障碍,烦躁与嗜睡交替,诉头痛､视物模糊､对答不切题､对光反射迟钝,双眼向左凝视,巩膜及全身皮肤黄染｡颈抵抗(+),四肢不自主活动,四肢肌张力轻度增高,双足病理征(+),血压130/96mm Hg(1mm Hg=0.133kPa),心率120次/分｡无宫缩､无阴道流血､胎心好｡急请神经内科､妇产科､急救科､消化科会诊｡急查血常规2.0×109/L,血红蛋白74g/L,血小板计数36×109/L;血生化示TBIL 166.9μmol/L,DBL 80.5μmol/L,ALB 23g/L,ALT 199U/L,AST214U/L,GGT 79U/L,LDH 1 637U/L,葡萄糖5.0mmol/L,钾3.28mmol/L,钙1.85mmol/L;凝血功能示PT 20.8s,APTT 47.1s,纤维蛋白原1.86g/L,D-二聚体36 840μg/L,血氨103μmol/L｡血气分析示代谢性碱中毒,急诊头颅CT平扫未见明显出血灶｡考虑肝性脑病导致代谢性脑病可能,同时急性脑缺血､短暂性脑缺血发作､淋巴瘤累及中枢等情况也不例外｡治疗上给予甘露醇脱水治疗,补充ALB､利尿降颅压､雅博司､精氨酸改善肝性脑病､补钾､低分子肝素皮下注射等对症治疗｡患者夜间可间断入睡,但反复出现烦躁､瞻望等表现｡2018年4月24日,患者仍神志模糊,情绪较昨夜平稳,对光反射灵敏,巩膜及全身皮肤黄染,四肢不自主活动,四肢肌张力轻度增高,双侧Babinski征阳性,无恶心､呕吐｡治疗上继续甘露醇脱水补ALB､利尿降颅压､雅博司､精氨酸改善肝性脑病､补钾､低分子肝素皮下注射等对症治疗,并暂停化疗,患者仍反复出现烦躁､谵妄等症状｡患者家属强烈要求回当地医院就诊,告知患者家属病情及相关风险后,签字出院,至当地医院就诊｡
图1 骨髓象染色结果(×100)
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