肝炎相关性再生障碍性贫血（HAAA）是病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一，其发病率占病毒性肝炎的0.1%－0.2%，占再障患者的3%－5%［1］。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定， 约80%由非甲非乙型肝炎引起［2］。 目前尚有10%左右的肝炎 病例找不到病因，推测可能有未被发现的肝炎病毒存在。因HAAA不易早期发现。为避免临床漏诊、误诊，现将我科收治的1例HAAA病例报告如下。
1.病例资料 吕某，男，18岁，为中学学生。因 “乏力、纳差、尿黄16天，加重3天” 于2017年5月4日门诊以“黄疸”收入院。现病史：患者16天前无明显诱因出现乏力、纳差、尿黄，无发热，初未重视，后症状渐加重。3日后到当地医院化验肝功：ALT1611U/L、AST1608U/L，乙肝表面抗原阴性；遂到山西医科大学第一医院住院，化验血常规：WBC3.96×109/l、PLT69×109/l、NE65.7％；肝功：ALT2880U/L、AST1900U/L、TB228umol/L；PT17.5s、PA62％；甲乙丙戊肝病原学检测均阴性；自身抗体五项均阴性；EB-DNA阴性；腹部超声示肝大并弥漫性改变、肝内管壁炎性改变；胆囊体积缩小伴重度炎性改变；脾大。予“异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸胶囊”等以保肝、降酶、退黄治疗，患者自觉症状无改善，近3天感纳差、尿黄加重，5月3日复查肝功：ALT957U/L、AST1008U/L、TB419umol/L、DB300mol/L；PT119.9s、PA50％；次日就诊于我院感染一科。入院症见：乏力，纳差，皮肤黏膜、巩膜黄染，双下肢见散在红色斑丘疹，有瘙痒（诉当地输注前列地尔后出现），肝区叩痛阳性，小便黄如浓茶，大便无异常。既往病史无特殊，发病前3天前有在外就餐史。结合临床表现及化验检查，入院诊断：1、肝功异常原因待查：1）非嗜肝病毒性肝炎？ 2）遗传代谢性疾病？ 3）中毒性肝损害？4）病毒性肝损害？2、药物疹。患者入院后完善相关检查，甲乙丙丁戊肝标志物检查均为阴性，巨细胞、EB病毒定量阴性。 给予护肝、降 酶、退黄等对症支持治疗，使用药物：异甘草酸镁注射液 （天晴甘美），还原型谷胱甘肽（古拉定）， 丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰），熊去氧胆酸（优思弗），维生素K1等治疗。 治疗4周后患者自觉精神、食欲好转，皮肤巩膜黄染明显减轻。期间复查血常规和肝功能示转氨酶、胆红素黄疸进行性下降，仍未恢复正常，但血液分析白细、红细胞和血小板三系进行性减少。
2.诊疗经过 本例患者为18岁青少年，因 “黄疸”入院。 多次复查病毒性肝炎相关抗体：甲乙丙戊肝标志物均为阴性，但考虑实验室检测假阴性的可能，结合患者发病前3天前在外就餐史，肝功能损害程度，入院诊断仍不完全排除病毒性肝炎的可能。2017年5月5日复查肝功患者黄疸仍有进行性上升，考虑仍在黄疸上升期，维持目前治疗。5月8日患者出现鼻衄，对症处理并复查血小板25.00×10^9/L↓，活动度67.5%，总胆红素441.2umol/L↑，无明显下降，患者病情重，肝损害原因不明，常见病毒病原学检查均阴性，血小板持续降低，考虑病毒感染后骨髓抑制可能，予以血小板1U及白介素-11治疗，并完善骨髓穿刺。5月10日患者体温波动37.4-38.4℃之间，查血小板反复低下，白细胞及网织红细胞绝对值进行性下降，骨髓象示：骨髓增生低下，粒系增生活跃，血小板少；颈部淋巴结活检病理：窦组织细胞增生性淋巴结炎，不除外嗜血细胞综合征。请解放军某医院血液科会诊，考虑肝炎相关性再障，需警惕嗜血综合症，建议暂保肝对症支持治疗为主，再次复查骨穿及骨髓活检，血液系统根据血常规检查予对症升白、成分输血等支持治疗，待肝功改善后，到血液科进一步诊治。5月22日复查血常规：红细胞2.37×10^12/L↓、白细胞0.63×10^9/L↓、血红蛋白78.00g/L↓、中性粒细胞绝对值0.403×10^9/L↓、血小板17.00×10^9/L↓、网织红细胞绝对值0.009×10^12/L↓、网织红细胞百分比0.39%↓；PTA90.0%；总胆红素501.2umol/L↑，血常规三系进行性下降，出现粒细胞缺乏，考虑再障，病情危重，随时可能出现感染、出血等并发症，转入我院ICU。积极对症支持治疗，期间5月26日骨髓基因检测报告：未检测到特征基因异常。白细胞免疫分型检测报告示：粒细分化障碍，CD8阳性T细胞比例增高,建议结合临床及其他实验室指标除外病毒感染所致继发改变。骨髓活检：造血细胞生成减低。请北京友谊医院会诊，高度怀疑嗜血细胞综合征。给予依托泊苷、甲泼尼龙、血小板、红细胞、免疫球蛋白等治疗，6月3日复查骨髓象仍提示增生减低，再障可能。经治疗患者无发热，胆红素、转氨酶下降明显，凝血无明显异常，血常规提示三系改善不明显，无出血、感染等并发症。6月9日与家属沟通后转综合医院血液科治疗，院外随访该患者因家庭因素，返当地医院内科治疗。出院诊断：（１）急性黄疸型肝炎（２）肝炎相关性再生障碍性贫血（急性型）（未曾使用抑制骨髓造血功能的药物）（3）嗜血细胞综合征。
3.讨论 HAAA最早由Lorenz等在1955年首次报道，之后肝炎与再障的关系逐渐受到大家的重视。已证实与再障发生有关的人类病毒有10余种，其中以肝炎病毒、 B19和 EBV 病毒尤为重要［3］。常见于儿童、青少年和年轻成人多见，男性多于女性，无明显季节与地域差异。HAAA的发病机制尚不十分明确，目前认为可能有：(1)肝炎病毒毒力强，具有亲骨髓性，能够直接抑制造血干细胞。(2)病毒介导 的自身免疫异常或产生干细胞抗体。骨髓细胞与肝细胞有相似的抗原性，可成 为肝炎病毒的靶细胞而受到攻击。(3) 肝炎病毒损伤骨髓造血微环境。(4)肝炎后肝脏降解骨髓毒素的能力下降，致使骨髓对某些药物及化学物质损伤的敏 感性增加，造血功能受抑制：(5)肝炎病毒导致凋亡相关基因激活及激酶功能紊乱［4］。(6)遗传因素。Sunon等［5］发现再 障与患者的遗传基因有关，谷胱甘肽转移酶(GST)缺乏的患者易患再障和难治性贫血。
HAAA患者大多数在急性肝炎后2 ~3个月(14～225 d，平均62．3 d)m后出现全血细胞减少，在确诊再障前肝炎就明显好转或基本恢复。肝炎有轻型、 自限性、爆发性和慢性型。临床表现主 要有疲劳和脸色苍白、出血及继发感染等。HAAA的治疗主要包括病因治疗， 支持治疗、预防和治疗血细胞减少相关的并发症，以及更重要的针对再障的目标治疗，即造血干细胞移植和免疫抑制治疗。针对再障的一线治疗方案是由HLA基因位点相合的供体者首选骨髓移植，年龄<30岁的患者，HLA相配同胞供者骨髓移植后的治愈率为70％～90％［6］。二线治疗方案主要是抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白 (A1TG)、环孢素A(CsA)、糖皮质激素，主要用于年龄>40岁及无HLA基因位点相合供体的患者，其5年平均存活率约 为70％［7］。三线治疗方案：大剂量环磷酰胺及非亲源性异基因骨髓移植。
因HAAA无前驱症状和特殊的临床表现，且常发生在肝炎恢复期，不易早期发现，该病预后凶险，生存期短，病死率高。因此，对于急性黄疸型肝炎，特别是肝炎原因不明确的年轻男性患者，需注意监测生命体征及血常规，一旦出现外周血细胞明显下降， 建议尽早行骨髓穿刺，早诊断，早治疗。骨髓移植是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法，且能达到根治的目的。但短期内不易找到合适的供体，加之移植排斥率升高，实施难度较大。另外在该类患者治疗过程中要注意避免 使用对骨髓有抑制作用的药物，避免患者接触有毒化学物质及放射性物质，以免加重患者病情进展。
首页
