骨与关节的丝状真菌感染临床上非常少见，易导致骨不连、关节僵直甚至截肢等严重并发症，本文报道1例尖端赛多孢子菌导致的膝关节感染，常规关节腔灌洗引流无效，病原学确诊后行伏立康唑治疗，效果满意。
临床资料
患者女性，56岁，因“左膝部肿胀、破溃、流液3d”于2014年10月4日收入大坪医院创伤科。本次入院前患者于2014年8月19日不慎从5楼坠落至1楼花坛中泥土里，送当地医院救治，主要诊断:(1)高处坠落致多发伤［创伤严重度评分(ISS)22分］；(2)左侧髌骨开放性骨折［简明损伤定级(AIS)3］；(3)左侧胫骨开放性骨折(AIS3)。患者双下肢可见多处伤口，污染较重。
因病情严重，不能耐受手术，行双下肢伤口清创缝合术，左髌骨下缘有一约5cm横行伤口，无红肿及渗出。病情平稳后于8月25日转入大坪医院创伤科治疗，先后于8月29日和9月6日行左肱骨近端骨折、右侧肩胛骨骨折切开复位内固定、骨盆骨折骶髂关节螺钉内固定及左侧髌骨骨折切开复位内固定术，左侧髌骨手术切口为一长约10cm纵行切口，靠近左膝部原有清创缝合伤口，术后常规予头孢唑啉钠预防感染。患者于2014年9月19日伤口Ⅱ/甲级愈合，拆线后出院。出院时C反应蛋白(CRP)24.2mg/L、红细胞沉降率(ESR)44mm/s。10月2日患者左膝部无明显诱因出现红肿、破溃、流液，流出液为黄色脓稠液体，无发热，于当地诊所换药无明显好转，遂再次入大坪医院创伤科治疗。
入院查体:左膝关节肿胀，局部皮肤色素沉着，左膝部正中手术切口上段见在溃疡破口，直径约2cm，脓液黏稠不臭，局部皮温稍高。炎性指标:白细胞(WBC)7.26×109/L，中性粒细胞比率(N)70.4%，ESR72mm/s，CRP34.2mg/L。
入院诊断:左膝部感染并窦道形成。入科后取左膝关节分泌物进行细菌培养未培养出病原微生物，入院后第3天行左膝关节感染清创关节腔灌洗VSD负压引流术，术中见左膝关节腔内大量脓性分泌物，关节周围炎性组织增生，软骨面有较多淡红色绒毛状物增生，未取出髌骨内植物，术后予莫西沙星抗感染治疗。此后1周患者左膝关节引流通畅，引流液稍浑浊，患者体温在37～38℃之间波动，左膝关节肿胀，伤口有黄色渗液，12日CRP27mg/L，ESR87mm/s。
继续进行关节腔冲洗引流，同时积极寻找致病病原体。14日更换负压引流装置，此后几天患者体温升高至38～39℃之间。期间曾调整抗生素使用，停用莫西沙星，改用头孢米诺抗感染，效果不佳，后为减少抗生素对诊治的干扰而停用。18日微生物学培养首次报告出尖端赛多孢子菌生长，为明确诊断，多次取多部位标本培养，均报告尖端赛多孢子菌生长。而结核杆菌抗体阴性，脓液革兰氏染色未见细菌。在排除其他病原体感染后，左膝关节尖端赛多孢子菌感染诊断成立。
27日予伏立康唑抗真菌治疗3周，200mg，静脉滴注，2次/d。随后患者体温、炎性指标逐渐下降，左膝关节引流液渐减少、肿胀渐消退，感染控制。11月17日停伏立康唑，后患者伤口愈合并拆线，取标本培养，报告无细菌生长。于22日出院。2015年2月25日复诊，患者左膝部伤口愈合良好，无红肿及渗出；左膝关节功能恢复好，美国特种医院(HSS)评分89分；WBC8.55×109/L、N55.4%、CRP4.0mg/L，感染无复发。
讨论
尖端赛多孢子菌是波氏假阿利什菌的无性型，是一种条件致病菌，普遍存在于土壤、污水、腐物等受污染的环境中。尖端赛多孢子菌引起的感染多发生于艾滋病、器官移植、淋巴瘤、白血病、长期应用糖皮质激素或免疫抑制剂等免疫功能缺陷的人群中，也可发生在免疫功能正常者，如创伤、污水淹溺等，可造成肺部、关节、眼部及中枢神经系统等多部位感染。Cortez等统计美国德克萨斯医学院真菌学实验室2000～2007年370例尖端赛多孢子菌感染患者中，肺部受累222例，骨和关节受累31例，窦部受累31例，眼部受累25例，中枢神经系统受累11例，其他为手、足、耳等部位受累。国内有关骨、关节系统感染的报道比较罕见，郭文臣等报道1例尖端赛多孢子菌引起的膝关节感染，常规抗感染和灌洗引流等治疗无效，最终靠病原体确诊后治愈。因此，随着近年来国内对丝状真菌检测技术的提高和推广，尖端赛多孢子菌已逐渐引起检验与临床的重视。
真菌直接侵袭、感染播散及血源性播种是真菌性关节炎的常见原因。本例患者感染部位伤口有创伤后泥土污染史，可能造成尖端赛多孢子菌的侵袭污染；转入大坪医院前左膝部伤口已清创缝合，清创是否彻底值得思考；后期的髌骨手术切口靠近伤口，可能成为感染的诱因，使该菌蔓延至关节腔，造成膝关节炎。因此，患者伤口有泥土污染史、早期清创不彻底、后期手术切口靠近伤口可能与尖端赛多孢子菌的感染发生有关。此外，患者为严重多发伤，病情重，贫血、低蛋白血症可能降低患者的免疫力，术后长时间使用抗生素可能使感染发生的风险增加，提醒临床医师必须重视受伤环境、伤情以及手术切口的选择。
在诊断方面，因尖端赛多孢子菌感染临床特征和组织病理与曲霉病、镰刀菌病以及其他相对常见的透明丝孢霉病非常相似，早期诊断非常困难。寻找病原体是诊疗的关键环节。微生物学培养是较可靠的方法，但早期易出现阴性结果且易受污染因素干扰。真菌培养需特殊的培养条件，培养时间较长，需要多次培养才能确诊。本例患者受伤时伤口被泥土污染，转入大坪医院时左膝部伤口已清创缝合；从髌骨手术至出现左膝部感染症状约为4周，呈隐袭起病及慢性起病特点，早期无全身症状，仅表现为局部炎症征象；患者早期无发热，后期表现为低热，体温最高不超过39℃；白细胞计数及中性粒细胞比例不高，ESR、CRP等轻度增高；对抗细菌治疗无明显疗效。本例疾病的诊治过程中，笔者首先考虑细菌感染，导致诊疗过程中走了一些弯路。后充分分析以上病史特点，排除其他细菌、结核等感染，高度怀疑真菌感染。于是反复取关节引流液进行细菌学检查的同时进行真菌涂片、培养，及时做出诊断，调整了治疗方案。
尖端赛多孢子菌对两性霉素B、制霉菌素、伊曲康唑和酮康唑等抗真菌药物活性较低，但伏立康唑具有较好的抗尖端赛多孢子菌作用。Troke等曾对107例使用伏立康唑治疗尖端赛多孢子菌感染的病例进行分析，总体有效率为57%，骨感染的有效率为79%。尖端赛多孢子菌侵入关节腔后很难根除。本例疾病的治疗早期采用清创灌洗引流术，清除膝关节感染病灶；因目前尚无文献报道尖端赛多孢子菌感染可形成生物膜，术中见髌骨周围无明显感染灶，未取出感染部位内植物。后期确定病原体，联合应用伏立康唑抗真菌治疗，取得了很好疗效。
回顾本例疾病的诊治过程，笔者发现，尖端赛多孢子菌感染的风险因素较多，早期诊断困难，抗真菌药物用药剂量及周期无统一标准，伏立康唑使用剂量、周期与感染复发率之间的关系未见报道。近年来，文献报道的尖端赛多孢子菌引起的各种感染呈上升趋势，需要临床工作中深入研究并引起高度关注。
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