病例资料
患者女性，50岁，因“皮肤、巩膜黄染20d，发热1周”于2013年12月12日入院。
患者于入院前20d无明显诱因出现全身皮肤、巩膜黄染，伴全身乏力、皮肤瘙痒、食欲减退、恶心、口干、眼干，进食干性食物时有哽咽感，有龋齿，且进食后腹胀明显。入院前1周患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.0℃，予抗感染及解热镇痛药治疗，体温下降不明显，予地塞米松治疗后患者体温降至正常。
既往史：3年前曾诊断为过敏性紫癜，有胆囊切除病史。
入院查体：体温38.6℃，呼吸20次/min，脉搏106次/min，血压126/76 mmHg，神志清楚，颈软，有义齿，舌面干燥，皮肤、巩膜重度黄染，全身浅表淋巴结未扪及明显肿大，心、肺查体阴性，腹部平软，移动性浊音阴性，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。
血常规：白细胞计数3.83×109/L，中性粒细胞百分比47.80%，血小板计数217.0×109/L，血红蛋白113.0 g/L；肝功能：ALT 1235.3 U/L，AST 1410.4 U/L，Alb 39.1 g/L，TBil 431.3μmol/L，DBil 235.5μmol/L，ALP 101.3 U/L，GGT 95.5 U/L。
输血前检查、肝炎抗体">甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、甲状腺功能、肾功能、电解质、C-反应蛋白、红细胞沉降率、血氨、体液免疫、胸部CT平扫、癌胚抗原、血培养、网织红细胞计数、骨髓涂片细胞学检查均未见明显异常。
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）50.3s、国际标准化比值（INR）1.37、凝血酶原时间（PT）14.60s；血清降钙素原0.59 ng/ml。
AMA阳性、抗平滑肌抗体阴性。
铁蛋白1599.0 ng/ml；类风湿因子（RF）>150.3 IU/ml；抗可溶性抗原：抗SS-A/Ro阳性、抗SS-b/La阳性。
免疫球蛋白：IgM 5.2g/L、IgG 18.6g/L。
磁共振胰胆管造影未提示肝内胆管梗阻性改变。
肝胆脾彩超提示肝实质回声增粗、增强，脾脏稍增大，胆囊缺如。
患者入院后给予保肝、抗炎、退黄等对症支持治疗以及“美罗培南1.0 g，静脉注射，1次/8h”治疗1周后，仍反复发热，体温波动于38.0℃ ～39.3℃，一般情况欠佳，皮肤、巩膜黄染进行性加重。
复查降钙素原阴性，血常规：白细胞计数5.46×109/L，中性粒细胞百分比56.2%，血小板计数234.0×109/L，血红蛋白106 g/L；
肝功能：ALT 750.9 U/L，AST 969.9 U/L，Alb 33.4 g/L，TBil 457.8μmol/L，DBil 331.4μmol/L，ALP 80.0 U/L，GGT 72.8 U/L；
凝血功能：APTT 52.0 s，INR 1.47，PT 18.2 s。
遂行Schirmer试验阳性，行唇活组织检查提示淋巴细胞灶性浸润，伴腺体导管扩张、腺体萎缩、纤维化。
请大家根据以上信息讨论：1.该患者的诊断是什么？2.您会如何安排治疗？
答案公布
最终诊断为PBC合并pSS。
遂在原有治疗基础上加用“泼尼松30mg/d”、“熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）250mg口服，3次/d”，治疗约1周后患者未再发热，皮肤巩膜黄染逐渐消褪，皮肤瘙痒亦缓解。
2周后复查肝功能：ALT 162 U/L，AST 96 U/L，Alb 35.6 g/L，TBil 173.2μmol/L，DBil 95.5μmol/L，ALP 78.0 U/L，GGT 62.6 U/L；凝血功能：APTT 40 s，INR 1.20，PT 12.10 s。目前患者泼尼松剂量在减量中，UDCA仍以250 mg口服，3次/d治疗，患者仍在随访中。
文献复习
以“原发性胆汁性肝硬化”、“原发性干燥综合征”为主题词，在中国知网数据库中1985-2014年发表的中文文献进行检索，命中181篇文献。剔除会议报道及文献综述，以2000年美国肝病学会制订的PBC诊断标准和2002年pSS国际诊断标准为纳入标准，共纳入12篇临床研究，161例PBC合并pSS患者，通过SPSS 22.0软件进行排序分析。总结病史特点如下（表1）：
在PBC合并pSS患者中，以女性患者多见，男女发病率之比约为1：25.8，且主要以中老年为主。临床表现以乏力最常见，而后依次为皮肤瘙痒、口干、脾脏肿大、眼干、黄疸、纳差等。实验室检查结果显示ALP阳性率为100%，其后依次为GGT、AMA、ALT、AST；血清免疫球蛋白中阳性率由高到低依次为IgG、IgM、IgA。
讨论
PBC常以肝损伤如肝酶升高、黄疸、乏力、纳差等为主要临床表现，可以合并其他自身免疫性疾病如pSS等。pSS是一种主要累及外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺为主的慢性炎症性自身免疫性疾病，其进展缓慢，临床上可出现眼干、口干、猖獗性龋齿等多种表现，血清中可出现多种自身抗体，主要为抗干燥综合征A（SSA）抗体阳性和（或）抗干燥综合征B（SSB）抗体阳性。
PBC合并pSS在我国并不常见，且以往报道均为个案，未很好体现该疾病的共性特点，故本研究在报道个案同时检索复习了近30年我国所发表的中文文献，总结该疾病主要临床表现有乏力、皮肤瘙痒、眼干、口干、黄疸、肝酶异常、AMA阳性、免疫球蛋白异常等，且以中老年女性多见。而国外研究显示，在PBC合并pSS患者中，36%患有眼结膜炎，33%唾液腺分泌异常，其中有93%患有唾液腺炎，且患者血清胆汁淤积标志物如ALP、GGT在PBC合并pSS患者中的阳性率要明显低于仅表现为PBC的患者。当pSS症状出现后肝脏受累年限的平均中位数为9年（1～20年），且有48%的PBC合并pSS的患者被发现时，通过病理活组织检查证实肝脏受累仍处于早期阶段。乏力和瘙痒症状在PBC患者发病初期可达到50%，在pSS患者中可达到55%，随之出现的是眼干和口干表现，这与我国报道的相似。
除合并pSS外，PBC亦与其他许多自身免疫性疾病的发生有关，Floreani等纳入1975-2012年361例PBC患者，其中男22例，女339例，平均随访（8.00±6.90）年，结果显示，61.2%患者至少合并一种自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎（20.4%）、Graves’s病（3.2%）、雷诺现象（29.4%）、干燥综合征（56.1%）、系统性红斑狼疮（3.6%）、硬皮病（9.9%）、类风湿关节炎（9.9%）、自身免疫性皮肤疾病（8.1%）、血管炎（3.6%）、乳糜泻（1.4%）、其他自身免疫性疾病（13.1%）。
该研究同样得出PBC与pSS的关系最为密切。PBC与pSS都具有以上皮细胞为炎症靶标的特点。这两种疾病有很多相同的发病机制如靶器官组织细胞的凋亡、IgA的分泌等，因此，PBC被比作是发生在肝脏的pSS，而pSS被认为是发生在唾液腺的PBC。
目前关于PBC的发生机制仍不完全清楚，Mankai等回顾性分析了80例PBC患者与80例健康献血者的血清，测定心磷脂抗体和β2糖蛋白1抗体的表达水平，结果显示，PBC患者表达抗磷脂抗体与β2糖蛋白1抗体的频率均明显高于对照组。因此，研究者认为抗磷脂抗体综合征相关自身抗体广泛存在于PBC患者中，提示这些抗体促进了疾病的发生。Selmi等认为pSS的发生主要与遗传因素及免疫因素相关，在遗传学上与人类白细胞抗原中的DR2、DR3有关，而在全基因组关联分析研究中与STAT4、IRF5关系密切，主要表现在X染色体相关启动子的不同甲基化层面上。免疫因素可能有EB病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒等感染的参与，患者体内SSA/SSB抗原在细胞凋亡小泡和囊状小泡上的暴露以及在细胞凋亡过程中缺乏丙酮酸脱氢酶复合体E2的谷胱甘肽化等。血清学中免疫球蛋白A（IgA）在上皮细胞的胞吞作用中对抗自身抗原亦起到重要作用。PBC与pSS均为发生在上皮细胞的自身免疫性疾病，然而，彼此之间又有包括疾病易感性的遗传基础和发病机制在内的许多不同。最近，全基因组关联研究报道了PBC与人类白细胞抗原、白细胞介素（IL）12A、IL-12RB2和STAT4等的多态性有关。而关于pSS的报道仅来源于对系统性红斑狼疮的研究，显示与PBC相似亦在某种程度上与STAT4有关。
关于PBC的治疗，目前仍首选UDCA，其为美国食品药品监督管理局批准用于PBC治疗的唯一药物。长期使用UDCA，可以改善肝脏生化学指标、延迟组织学进展并在不进行肝移植的情况下延长存活期。然而，与年龄、性别相匹配的对照组比较，不进行肝移植的UDCA治疗组的存活率仍然明显低于肝移植组。对UDCA无应答者可以选用糖皮质激素布地奈德治疗，目前有研究结果表明，和单用UDCA相比，UDCA联合布地奈德治疗对I～III期PBC患者的血清胆红素、IgM、IgG水平和肝脏组织学改善均更为显著。其他药物如贝特类降脂药亦可改善部分患者肝酶异常表现，但其肝毒性不容忽视。另外，目前正在进行临床研究的生物调节剂（如利妥昔单抗等）将来亦有可能为PBC患者带来福音。对于pSS的治疗则以缓解患者口干、眼干症状，以及终止或抑制患者体内异常免疫反应为主，对于有重要脏器损伤的患者，可使用糖皮质激素或联合使用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等治疗。而对于PBC合并pSS患者治疗上仍未形成共识，有国内学者研究显示PBC合并pSS以肝脏受累为主要表现时以治疗PBC为主，而UDCA联合糖皮质激素或免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗未发现疗效优于单用UDCA。因此，需要更多大样本、随机对照的临床试验结果去指导临床用药。
综上所述，本研究显示PBC合并pSS病例在我国并不常见，对有乏力、皮肤瘙痒、眼干、口干、黄疸、肝酶异常、AMA阳性、免疫球蛋白异常的中老年女性患者，要想到PBC合并pSS疾病发生可能。然而，对于PBC合并pSS患者的发病机制及治疗方案，仍需要更深入的研究。
首页
