视网膜母细胞瘤的发病是由于视网膜母细胞瘤基因的失活引起的。视网膜母细胞瘤基因是人类发现的第一种抑癌基因，其蛋白质产物在人体内发挥着例如调节分化、转录、细胞周期等重要的作用。
RB基因与其蛋白表达物的失活会导致细胞分裂不受控制地、非正常地增长而发生永生化（immortalization），最终引发肿瘤。这种基因失活可能是因为其缺失、突变或者不表达。对于家族遗传性患者，其出生前生殖细胞中RB基因已经发生过一次突变，在还有一个正常的等位基因没有发生突变的情况下，该等位基因通常会由于偶然的原因失活而不被表达，发生杂合性丢失（LOH, Lost of Zygosity）进而引发癌症。而对于非家族性遗传患者而言，需要发生两次突变才会发病，这种几率相对较低。其它的突变类型包括：无功能突变（Null allele）、启动子突变等。
从蛋白水平来说，正常细胞中具有活性的RB蛋白（pRB）在细胞中保持着低磷酸化或无磷酸化的状态，它与细胞周期调节因子E2F结合，抑制E2F的活性从而抑制了G1期到S期的进行，也就抑制了转录活性。实验证明pRB的失活会使其无法与E2F结合，因此活化的E2F就会促进G1/S细胞周期的进行。
RB蛋白的失活途径有以下几种：
基因突变导致RB蛋白失活。
细胞周期调节蛋白Cyclin-D与Cdk4（Cyclin-dependent kinase 4，细胞周期蛋白依赖激酶4）、Cdk6结合形成的活性物质可以使pRB被磷酸化进而失活一些病毒蛋白如腺病毒E1A蛋白、SV40T癌病毒蛋白、乳头状病毒HPV16 E7蛋白等可以与pRB上的特异性结合位点“口袋区（Pocket region）”进行结合，导致E2F无法在此区域与RB蛋白结合，引起蛋白功能的失效RB蛋白在某些情况下不仅仅失活，2005年的一份文献显示在人体内的MDM2蛋白在过度表达的情况下会使pRB通过蛋白酶体介导的途径被降解，使pRB无法发挥其应有的功能。
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