羟醛反应首先由法国人查尔斯·阿道夫·武兹和沙皇俄国人亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现。当时的反应为乙醛在氢氧化钠条件下进行加成反应形成带羟基的醛化合物，羟醛即由此得名。该反应在发现后近一个世纪内一直默默无闻，缺乏应用。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何合成价值的副产物。只有简单醛酮的羟醛缩合反应可用来合成共轭不饱和醛酮。
羟醛反应第一个具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）为解释格氏试剂介导的Ivanov反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼-特拉克斯勒模型。该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行剖析，指出烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间内成为后续研究的唯一指导性理论。以后众多的实验结果也证明这个模型非常成功，根据模型做出的实验设计大多得到了预期的立体化学结果。
二十世纪六十年代，核磁共振技术在为立体化学的发展形成了强大的推动力，它为羟醛反应研究带来了极大便利。通过氢谱的积分、化学位移、偶合常数等数据能方便、快捷地实现产物立体化学的分析鉴定。在此背景下羟醛反应的研究开始逐步升温。
1973年日本北里大学教授向山光昭发明了羟醛反应中使用硅醚形式来稳定烯醇的方法，该发现为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过事先制备烯醇硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型的对应关系不再符合齐默曼-特拉克斯勒模型，其又提出向山开链过渡态理论。通过路易斯酸在向山羟醛反应中的研究，发展了羟醛反应立体化学控制技术，并成为该反应立体化学三大控制方向之一。
二十世纪七十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，当今众多不对称合成技术就是在这十多年间得以发展的。羟醛反应立体控制技术在这段期间发生了重大的突破。日本的向山光昭、正宗哲，美国的大卫·埃文斯、希思科克、A.E.梅耶等都在这段时间对羟醛反应立体控制技术做出了重大的贡献。1981年哈佛大学教授大卫·埃文斯发明了手性恶唑烷酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现了高对映选择性的不对称羟醛反应。
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