出于人们对“长生”的渴求，现有的再生医学疗法，已经撑起了一个庞大的市场。
根据美国再生医学联盟ARM的统计，2021年再生医学领域融资额高达231亿美元，全球有1308家公司正在积极开发再生医学领域。此外，根据Statista统计，2021年全球再生医学市场规模约为169亿美元，预计2030年可达955亿美元，CAGR 21.22%。
简单来说，再生医学将人类视为模块化的“大型乐高”，哪里出了问题就把哪里替换掉。
根据需要替换的“零件”种类，再生医学可以分为两条技术路线：直接替换干细胞的干细胞疗法和替换分化后的组织、器官的组织工程。
#01备受期待的干细胞疗法
干细胞治疗是目前再生医学中最为热门的领域之一，其基本思想是通过特定的方法将挑选的干细胞种植入到患者体内，促进病理组织再生，达到治疗目的。
干细胞技术的抗衰用途已经广为人知，干细胞抗衰的疗效和价格也成为坊间热衷讨论的话题，除了抗衰美容功效以外，在人类众多束手无策的复杂疾病领域中，例如糖尿病等慢性疾病、帕金森氏综合征等神经疾病以及组织器官诱导再生领域，干细胞技术也拥有广阔的空间。
据统计，全球共有21种干细胞产品已在全球获得批准，其中12种获得美国FDA或欧洲EMA的批准。其余9种产品主要在亚洲获得批准。值得注意的是，获批产品主要是由造血干细胞或间充质干细胞组成。
以间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）为例，目前全球批准的产品共有10种，根据作用机制和批准的适应症，MSCs产品具有多向分化的潜能，且免疫原性低、来源广泛，能定向迁移至受损组织部位，重建受损组织与器官，在器官修复领域发挥重要作用，广泛应用于神经系统、分泌系统、心血管系统、泌尿系统、免疫系统、肝病、肾病、骨骼疾病、抗衰老等领域。
▲ 图为全球获批间充质干细胞产品
尽管国内还未有间充质干细胞产品上市，但依然不影响科研力量在该技术领域进行探索。截至2022年上半年，国家药品监督管理局药品审评中心共受理了135个细胞治疗产品的各类申请。其中绝大部分为试验性新药（IND）申请（包括8项补充申请），仅有3个为上市申请（目前已获批2个）。在这135个申请中，70个为CAR-T，25个为其他类型的免疫细胞治疗，31个为间充质干细胞，间充质干细胞数量仅次于风口上的CAR-T。
而除了像间充质干细胞这类天然来源的类型外，随着科学的发展，目前也出现了人工制备的干细胞，即诱导多能干细胞（iPSCs）和单倍体胚胎干细胞。
在干细胞定向诱导阶段中，稳定的细胞因子表达是组织器官再生的一个关键因素。目前，这一问题的解决方案是基因编辑技术，通过基因编辑技术产生种子细胞，从而持续稳定的分泌再生所需要的细胞因子，提供稳定的局部环境，最终实现组织修复效率的提高。
这是目前针对因细胞不可逆损伤而导致疾病的一种具有前景的治疗方案，具体的应用方向包括肝脏细胞、心肌细胞的修复。由于免疫排斥发生概率低、分化型号，且没有伦理问题，基于诱导性多能干细胞（iPSCs）的再生医学研究被市场看好。
2021年，在完成数亿A+轮融资后，瑞风生物首次利用HBG新靶点基因编辑疗法成功治愈了5例输血依赖型β-地贫患者；2022年，递交了iPSCs建系、干细胞分化成NK、巨噬细胞等各造血世系细胞ZL的血霁生物完成1亿人民币A轮融资；同年，已完成iPS细胞株重编程、iPSC基因编辑平台和iPSC向不同亚型神经细胞诱导分化等关键技术平台建设的士泽生物完成近亿元PreA+轮融资......
而与逆转录病毒和慢病毒整合基因组重编程不同，昕瑞再生和睿健医药利用外源的化学小分子模拟外界信号刺激，驱动细胞命运以分阶段的方式发生转变。同时，又涉及到化学小分子筛选，企业也正在依靠人工智能（AI）高效赋能干细胞研发。
以昕瑞再生为例，通过布局自有高通量靶向转录谱测序技术、基于细胞影像的机器学习技术、和清华大学的AI专家合作开发基于细胞表型的人工智能模型，昕瑞再生在降低药物筛选成本的基础上，提高了药物筛选的效率，并在高效的受损肝脏细胞部分重编程小分子药物hits中，仅用1个小分子即可实现肝损动物的原位再生。
此外，在学术界，上海儿童医学中心付炜团队首次提出再生医学“mRNA技术＋细胞治疗”的新策略，通过对人诱导多能干细胞来源心肌细胞进行血管内皮生长因子（VEGFA） mRNA（modified message RNA ）预处理，使其在移植后能够脉冲式、高效、瞬时迅速分泌VEGFA蛋白，从而促进移植物的快速血管化、增殖，显著提高移植心肌细胞的存活率，促进心脏的功能恢复。
总体来看，无论是结合基因技术、mRNA技术亦或是AI技术，在技术路径中，中国科研力量正在选择结合更多交叉学科，来高效赋能干细胞研发。
#02融合材料和细胞的组织工程
如果说干细胞疗法是“乐高的骨架”，那组织工程就是“血肉”。
组织工程是指在体外培养出具有生物活性的组织和器官，用于保持、替代或修复原有病变或损坏的组织、器官。
体外培养要用到“种子细胞”和“支架”，而这些“种子细胞”多为一种或几种干细胞，“支架”则是生物再生材料，因此，两者的融合也成为组织工程中一个重要的话题。
先从再生材料来看，区别于传统生物材料，生物再生材料主要具备三个关键特征。第一，材料必须具备生物相容性或生物安全性，具有较低的宿主免疫反应，可支持或提高细胞生命活动促进组织修复再生；第二，材料具有适当的结构和良好的通透性，支持氧气、营养素运输，实现并维持细胞间的相互作用；第三，对再生修复材料需具有生物降解性或吸收性，降解速率应与组织再生速率相匹配。
也正因此，生物再生材料广泛应用于骨科、神经外科、心血管、眼科、口腔、医美等领域的再生修复。
▲ 图为部分组织工程再生企业
而从企业使用的生物再生材料来看，包括了天然高分子材料、合成高分子材料和两者的复合材料。
以丝素蛋白、胶原蛋白、壳聚糖等为代表的天然高分子材料，具有生物相容性良好、强匹配度、低抗原活性等优势。复向医疗通过创新工艺利用丝素蛋白，量产可吸收界面螺钉、骨钉、3D 打印软骨等耗材产品，以及生物补片、皮肤创面修复膜等产品。
以聚乳酸、聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物为代表的合成高分子材料，具有纤维强度高、橡胶弹性好、塑料强又韧等多个优势。布局硬脑膜业务的迈普医学，便以可吸收高分子合成材料为原材料，制备的可吸收硬脑膜封合医用胶已于2021年10月获得国家药品监督管理局注册审批受理。
但细胞与生物材料结合时，细胞首先接触的是材料表面修饰分子，而不是材料本身，因此材料表面修饰分子是影响细胞附着在材料上的首要因素。
以合成高分子为例，虽然其材料机械性能较好，但细胞亲和性较差，材料不能为细胞的粘附、增殖和分化提供适当的支持，促进组织再生的能力相对较弱，因此，可以为支架表面接枝生物活性分子，如胶原蛋白、粘附肽、生长因子、激素和细胞因子，来改善材料表面的亲疏水性、细胞亲和性等。
不仅是材料种类，其表面形貌也影响着细胞与再生材料的融合。
材料表面微形貌包括多孔材料孔径、粗糙度、硬度、孔隙率、微纳结构等。孔隙率或孔径的增加通常会导致细胞外基质(ECM) 分泌、细胞浸润、组织长入和分子传递的改善。
对于干细胞的分化来说，不同孔隙的物理参数可能导致不同的分化方向。例如，不需要添加生长因子等补充物，仅通过调整多孔蜂窝状聚苯乙烯支架孔径大小，直接诱导人间充质干细胞的分化，平均孔径较小(1.6 μm) 时支架诱导MSC特异性分化为成骨细胞，平均孔径较大(4.8 μm) 时支架诱导MSC分化为成肌细胞。
#03热门的工具：3D生物打印
当前，科学家开拓出了一条更有希望进行体外器官构建的途径——3D生物打印，将器官进行全细胞分析后建模，通过将合适的生物功能性材料与细胞混合，进行3D逐层打印，最终打印出具有功能的组织器官，再进行移植。
相较于传统制造，在生物活性和个性化治疗方面，3D生物打印可以通过计算机控制，进行高通量细胞排列，实现高精度、高复杂性的仿生结构制造。同时在材料的运用上，可以综合多种不同类型的细胞核生物材料，精准调控细胞的空间分布，进而调节细胞与支架间的相互作用，促进细胞的最终形成功能活性组织，构建细胞所需的三维微环境。
也因此，SmarTech预计2025年后，生物3D打印的市场规模将保持快速增长趋势，到2031年，生物3D打印领域的市场规模预计将达到近30亿美元。同时，生物3D打印产品由于应用领域涉及骨科、口腔、心血管、组织移植，其市场规模也与上述领域的扩张高度相关。
以骨科植入物为例，据贝哲斯咨询发布的骨科植入物市场调研报告，全球和中国骨科植入物市场规模在2022年分别达到3412.99亿人民币与957.68亿人民币，未来5年的复合增长率约14%。
▲ 图为组织工程领域以及生物3D打印赛道部分企业名单(中国)
目前，国内布局3D生物打印技术的再生企业不在少数，其中包括诺普再生开发OPUS技术为基础的生物3D打印平台系统，并利用此平台研发和生产临床急需的生物打印人工组织和器械；黑焰医疗以院内医学3D打印临床为载体，通过自研多中心、分布式个性化生产ERP系统，提供个性化术前规划、术中导航、植入体定制治疗解决方案；华夏司印拥有干细胞、生物3D打印以及生物墨水3条cGMP生产线等。
生物3D打印高精尖的技术属性，非常依赖高校科学研究，大部的企业团队均是从高校科研团队转化而来，并且拥有复合的学术背景，以适应组织工程多领域交叉的学科属性。华夏司印创始人兼CEO陈慧敏博士是北京医科大学博士、哈佛大学讲师／博士后，拥有十多年惠氏及GSK研发与综合管理经验，早年开发的二类医疗器械已销往全球33个国家。
现阶段，生物3D打印已经从学术研究迈向了商业化，在这片蓝海市场中虽然已有上百家企业入局，但其中大多数企业的体量仍很小，随着国内生物3D打印近年来的发展，国内企业正在逐步壮大，国内外的技术差距正在进一步缩小。其中的创新活力，还有更大挖掘的可能。
#04写在最后
从干细胞和组织工程角度看，再生医学技术在处于行业发展的早期。
干细胞技术目前重点在于研究阶段的里程碑式突破，下一阶段，特别是单独成药的产品类别，重点将在于CMC，包括生产工艺、质量研究等；而在组织工程领域，生物3D打印将成为重要工具。
未来再生医学行业的技术发展将不断推动医疗行业，但同时，颠覆并不代表传统被替代，而是传统技术跟新技术的协同发展、融合更多的技术路径，作为新兴的行业，仍需要依赖与传统技术领域、上下游的共同合作。
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