膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，2020年全球约有57万新诊断病例，20万人死亡。近30%的BCA患者在最初诊断时存在肌肉侵袭性肿瘤和晚期。此外，这些患者的五年总存活率下降了60%，即使在进行标准护理(例如根治性手术)的情况下也是如此。因此，对BCA进展的生物学机制的新见解将提供更好的治疗方式和延长生存期。
近日，来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“PLAGL2 promotes bladder cancer progression vi RACGAP1/RhoAGTPase/YAP1 signaling”的文章，该研究揭示了PLAGL2通过RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号通路促进膀胱癌进展。
PLAGL2在多种肿瘤中表达上调，包括膀胱癌(BCA)。然而，PLAGL2在BCA中的致瘤作用机制尚不清楚。在本研究中，研究者证明了PLAGL2在BCA组织中过表达，并与生存率下降相关。在功能上，PLAGL2缺陷在体内外均显著抑制BCA细胞的增殖和转移。
RNA测序、qRT-PCR、免疫印迹、免疫荧光染色、荧光素酶报告和芯片分析表明，过表达的PLAGL2通过反式激活RACGAP1而中断了河马途径，并增加了YAP1/TAZ的活性。进一步的研究表明，PLAGL2通过RACGAP1介导的RhoA激活激活了YAP1/TAZ信号。
重要的是，RhoA抑制剂辛伐他汀或YAP1/TAZ抑制剂维替普芬消除了PLAGL2增强的BCA的促增殖和前转移作用。这些发现表明PLAGL2通过RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号通路促进BCA的进展。因此，信号转导的核心节点可能成为BCA的治疗靶点。
人类BCA中PLAGL2/RACGAP1/YAP1轴的临床意义
综上所述，本研究表明，PLAGL2上调与BCA的不良生存有关，PLAGL2缺乏显著抑制了BCA细胞的增殖和转移。此外，PLAGL2通过RACGAP1介导的RhoA激活，抑制河马通路，促进YAP1/TAZ的核转位，增加YAP1/TAZ的活性。最后，辛伐他汀或维替泊芬对BCA的进展有显著的抑制作用。因此，PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信号通路可能成为BCA治疗的重要靶点。
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