胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类新型降糖药，已证明其对成人2型糖尿病患者的益处。目前监管机构已批准多款GLP-1RAs药物，随着新药的不断涌现，迫切需要更新GLP-1RAs药物的有效性证据。
2024年1月29日，《BMJ》发布了一篇系统综述和网络Meta分析，评估和比较了不同GLP-1RAs用于2型糖尿病患者血糖控制、体重管理和血脂管理的有效性。一起来看看谁谁的降糖效果最好，又是谁的减重效果最佳。
原文链接：https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-076410
研究方法
检索策略
研究者检索了PubMed、Web of Science、Cochrance临床对照试验中心注册数据库（CENTRAL）和Embase数据库，检索2022年7月9日之前发表的GLP-1RA治疗2型糖尿病的随机对照试验。
纳入的研究
研究者拟纳入的随机对照试验，均招募了GLP-1RA治疗的2型糖尿病成年患者，比较任一GLP-1RAs药物或安慰剂治疗的效果，干预随访至少12周。排除以下研究：采用交叉设计、比较GLP-1RA和其他药物的非劣效性研究、未使用安慰剂、已撤市药物、非英文研究。
研究结果
研究者共检索了16316篇文章，评估了483篇全文，最终纳入76项随机对照试验，涉及39246名成人。纳入的试验覆盖58 个国家和地区，样本量从 29 到1878 不等，干预持续时间从 12 周到 78 周不等。
参与者的平均年龄56.79岁（标准差9.59岁），男性54.06%。基线时，患者的平均BMI为 31.73，HbA1c为 8.13%。网络Meta分析一共比较了15种GLP-1RA 药物，包括8 种监管机构已批准上市的药物和 7 种待上市药物。
图. 文献筛选流程图
血糖控制
GLP-1RAs对HbA1c水平的影响，共纳入56项试验，涉及25343名受试者。结果显示，相比安慰剂，所有15种GLP-1RA药物在降低2型糖尿病患者的HbA1c水平方面均疗效显著。替西帕肽治疗后的HbA1c水平降低最大（均数差−2.10%；95%CI −2.47% to −1.74%），其次是mazdutide（−2.09%；−3.10% to −1.09%）和CagriSema（-1.80%；-2.87% to -0.73%）。
图. GLP-1RAs对HbA1c影响的网状图（相比安慰剂）
注：图中节点大小与参与者数量成正比，连接节点的线的粗细与直接比较两种药物的参与者数量成正比，数字表示试验数量
图. GLP-1RAs对HbA1c影响的森林图（相比安慰剂）
GLP-1RAs对空腹血糖的影响，共纳入47项试验，涉及17163名受试者。结果显示，相比安慰剂，所有15种GLP-1RA药物在降低空腹血糖方面均有效果。替西帕肽在降低空腹血糖方面最有效（-3.12 mmol/L；-3.59 to -2.66）。
图. GLP-1RAs对空腹血糖影响的网状图（相比安慰剂）
图. GLP-1RAs对空腹血糖影响的森林图（相比安慰剂）
减重效果
GLP-1RAs对体重的影响共纳入53项试验，涉及21349名受试者。结果显示，CagriSema是减重最有效的GLP-1RA药物（-14.03 kg；-17.05 to -11.00）。替西帕肽、瑞他鲁肽、orforglipron、司美格鲁肽和利拉鲁肽也显示出显著的减肥效果。
血脂情况
分析显示，相比安慰剂，聚乙二醇洛塞那肽是唯一能显著增加高密度脂蛋白的GLP-1RA药物（均数差0.16 mmol/L；0.00 to 0.31）；司美格鲁肽是唯一显著降低低密度脂蛋白（-0.16 mmol/L；-0.30 to -0.02）和总胆固醇（-0.48 mmol/L；-0.84 to -0.11）的GLP-1RA药物。ITCA 650（−1.59 mmol/L；−2.86 to −0.32）和替西帕肽（−0.89 mmol/L；−1.64 to −0.13）相比安慰剂可显著降低甘油三酯水平。
不良事件
相比安慰剂，以下几种GLP-1RAs因不良事件停药的比值比（OR）更高：利司那肽（OR=2.86；95%CI 1.48-5.51）、司美格鲁肽（2.61；1.56-4.37）、艾塞那肽（2.39；1.14-4.98）、替西帕肽（2.30；1.30-4.09）、利拉鲁肽（2.15；1.26-3.69）。
报告最多的是胃肠道事件。相比安慰剂，以下几种GLP-1RAs的腹泻发生风险增加：CagriSema、替西帕肽、瑞他鲁肽、orforglipron、司美格鲁肽、efpeglenatide、度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽。恶心是另一种最常见的胃肠道不良反应，在15种GLP-1RAs中，除阿必鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽和mazdutide外，其他12种均会导致恶心的发生率增加。有10种GLP-1RAs导致呕吐风险升高：ITCA 650、CagriSema、orforglipron、efpeglenatide、替西帕肽、利司那肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽。
总结与讨论
本研究是最全面、最新的系统综述和Meta分析，评估对比了几乎所有的GLP-1RAs。研究显示，相比安慰剂，所有15种GLP-1RAs均对血糖控制有显著效果，其中替西帕肽在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面最有效。GLP-1RAs还改善了2型糖尿病患者的体重，其中CagriSema在减重方面表现最好。
研究存在一些局限性：（1）纳入的试验涉及不同人群特征和随访持续时间，可能导致效应值估计不精确；（2）试验中对参与者的饮食和运动控制很少，可能会影响血糖代谢和体重；（3）一些试验没有提供足够的信息来评估随机化、分配和盲法；（4）有些药物涉及的文献很少，需谨慎解释结果；（5）一些研究存在偏倚风险。
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