新型纳米激动剂为肿瘤明星靶点带来临床转化前景

免疫疗法给癌症治疗带来革命性的变化，天然免疫系统在启动和维持T细胞免疫应答中发挥重要作用。干扰素基因刺激蛋白STING是近些年抗肿瘤免疫应答的明星靶点。天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所生物技术研究室王建课题组，以STING信号通路应用于肿瘤治疗为切入点，开发了新型pH敏感性纳米颗粒STING激动剂-PolySTING，并证明其在癌症免疫治疗中的作用。该研究成果近日发表在国际期刊《科学·免疫学》上。

新型STING激动剂通过亚型树突状细胞激活募集CD8+T细胞发挥抗肿瘤免疫。

　　据介绍，STING作为免疫靶点抗肿瘤的机理是，STING通路激活TBK1和转录因子IRF3促进Ⅰ型干扰素IFN、细胞因子和趋化因子分泌，启动天然免疫，进而连接适应性免疫应答。传统STING激动剂由于体内稳定性差、肿瘤靶向非特异性、缺乏细胞特异靶向和药代动力学等诸多原因而使其临床应用受到限制。

　　鉴于STING在正常组织和肿瘤中的广泛表达，STING组织特异性激活的潜力可能支持保护性或病理性反应，STING的激活选择性发生在何种细胞类型中，以最佳激发抗原特异性抗肿瘤T细胞反应，目前尚不清楚。

　　科研团队开发了新型STING激动剂-PolySTING，将干扰素反应刺激物cGAMP封装在由STING活化聚合物组成的胶束基质中，为STING活化提供了“冲击和锁定”机制。这种独特新颖的设计使PolySTING能够特异靶向树突状细胞亚型cDC1，从而产生强大的抗肿瘤免疫疗效，并显示出比传统STING激动剂更宽的治疗窗口。

　　王建表示，此次研究首次详细揭示了STING细胞亚群特异性激活是诱导抗肿瘤疗效的关键。该新型STING激动剂的体内安全性、靶向性以及有效性，预示了PolySTING具有潜在的临床转化前景，未来的研究应侧重于优化PolySTING制剂，探索其与其他免疫疗法的组合潜力，并在临床试验中评估其治疗效果和安全性。