1.畸形性骨炎此病可有脊柱弯曲，颅骨增大，长骨增厚等。但软组织不增生，面部极少受影响，没有肢端肥大表现等可资鉴别。
2.骨性狮面症（leontiasisossium）又名颅骨纤维结构不良症。主要为头部改变而肢端正常，无内分泌症状，故鉴别不难。
3.异位生长激素释放因子综合征（ectopicgrowthhormonereleasingfactorsyndrome）某些垂体外肿瘤（如下丘脑神经节细胞瘤、类癌、胰岛内分泌瘤）可异位分泌生长激素释放因子（GHRF），作用于垂体前叶细胞，使之增生及分泌过多的GH，产生肢端肥大症，这些肿瘤又称生长释放瘤（Somatolibrinoma），引起的肢端肥大症称异位生长激素释放因子综合征。①下丘脑神经节细胞瘤合并肢端肥大症称下丘脑肢端肥大综合征（Asa等），多见于40～60岁，除有肢端肥大改变外，尚有头痛、视力视野障碍、糖尿病、闭经、溢乳、性腺及肾上腺皮质功能低下症状。②类癌合并肢端肥大症：称类癌肢端肥大综合征（carcinoidacromegalysyndromeAltmann等），多见于肠道、肺类癌病例，女性多见，临床除肢端肥大外，约半数有类癌症状：如面红、出汗、腹泻、咳嗽、咯血、反复性肺炎、高血压等。检查可发现腹部肿块或肺内块影，50%病人尿中5-羟吲哚色胺酸（HIAA）增高。③胰岛内分泌瘤（胰岛素瘤或类癌）：临床表现除肢端肥大症外，有餐后低血糖、糖尿病、闭经、溢乳、腹部肿块等。
异位肿瘤的体积多较小，故大多无肿瘤本身的症状，临床诊断测定GH、生长介素C、免疫反应性生长激素释放因子（IR-GRF）均增高，GH不被葡萄糖所抑制。肿瘤切除后，GH及生长介素C均可恢复正常。肢端肥大症状可获缓解或消失。
4.肠癌、肺癌、胃癌少数患者可伴有肢端肥大、类肢端肥大或肥大性骨关节病症状。发病机制尚不了解，可能是癌肿中有异位GH分泌所致，或因肢端肥大症病例的生长介素C增加，或其他未确定的生长因子激化，或长期刺激引起细胞的转化率及有丝分裂活性增加，导致产生癌肿。其中以肠癌较多见，多见于50岁以上，除肢端肥大等改变外，尚有肠道症状（便血、腹泻、梗阻），大多数病人尚有多发性皮损（颈、眼睑处有软垂疣）。
一般认为GH基值>10ng/ml者即有诊断价值，有时本症GH基值可达1000ng/ml以上，不被高糖所抑制。GH腺瘤作动态试验中，兴奋试验有L-多巴，TRH等，抑制试验有葡萄糖抑制试验，后者最常应用且对诊断有特异性。
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