位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韦耐药氧基酸rtT184，rtS202和/或rtM250微店改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并其他（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有一定影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。
临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后，对于在治疗中做了HBV-DNA PCR检测的患者均进行了耐药监测。
核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中，恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%（见表5）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。
a、3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时又130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。
b、包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间，在治疗中进行了HBV-DNA PCR检测的患者。
c、患者同时又拉米夫定耐药位点置换。
d、PCR检测HBV-DNA自最低点上升1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。
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