构效关系研究表明，磺酰脲类降血糖药结构中的磺酰脲基团为酸性基团，这对促胰岛素活性是必需的，在酸性基团上连接亲脂性基团取代基，可大大增强与SUR1受体的亲和力，并且提高对SUR1受体相对于SUR2A和SUR2B亚型的选择性。在早期的磺酰脲类化合物中，酸性基团的取代基一般是N-丁基或N-丙基，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，而后期的化合物连接酸性基团的取代基多为环烷基。酸性基团例如磺酰脲基团通常与苯环相连，对位常有取代基，在第一代磺酰脲类化合物中，对位取代基为小的基团，例如甲基、乙酰基、卤素，而引入由酰氨基连接臂连接尾端芳环或杂环的更大的基团则大大增强了第二代磺酰脲类药物的效力。在酰氨基连接臂，酰胺的羰基碳和氮插入四原子链，格列齐特、格列本脲和格列美脲都有类似的排布 [1]。
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