医药生产管理人员必看！全面解读原辅料进厂检测要求

安捷伦视界

2021.3.01

作者安捷伦

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在药物生产过程中，各种原辅料对于最终产品质量起着至关重要的作用，是药物安全性和有效性的前提和基础。基于药品安全性的考虑，各国根据良好作业规范（GMP）的要求，建立了原辅料接收、鉴别、储存、搬运、操作、取样、测试、批准或者拒收的详细标准。如何按照 GMP 的要求，建立企业自己的原辅料质量管理流程，是医药生产企业管理人员必须面对的一个问题。

作为医药行业从业者，大家是否经常会面临以下问题的困扰？

所有原辅料都必须鉴别吗？
100% 鉴别还是抽样鉴别？
用什么方式鉴别？
有没有简单高效的方式实现 100% 鉴别？

要回答这些问题，我们首先来看一下主要国家和组织的 GMP 规范是怎么说的。

不同国家的 GMP 规范解读

1. 中国

GMP 第一百一十条应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误；

GMP 附件 3 取样第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验，如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

解读：中国 GMP 规范要求对每批物料至少做一项鉴别试验，但是没有明确要求对每包物料都做鉴别。GMP 规范中同时也提到，企业应当制定相应的操作规程，采用核对或者检验等适当措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。

虽然药检系统曾经提过“包包检”的概念，但是在现实中，很多企业没有严格贯彻执行，行业内也没有形成统一的鉴别做法。企业通常会依据对供应商的审计、日常管理、过往质量的经验，以及根据物料的不同，制定相应的控制手段，在核对物料标签的基础上抽样鉴别或者对每一最小包装执行 100% 鉴别，以避免物料误用。对于高风险制剂（注射剂、生物制品、血液制品等）的原辅料通常会实行 100% 鉴别。

2. 美国

美国 FDA 现行药品生产质量管理规范 cGMP（21CFR Part211）第 84 条提到：至少应进行一项测试以验证药物各成分的身份。如果存在特定的身份测试方法，则应使用。

每次收到的每批货物的代表性样品应收集起来进行测试或检验。应取样的容器数量以及从每个容器中取出的物料的数量应基于适当的标准，例如成分变动性的统计学标准，置信度和所需的精确度，供应商的过往质量历史，分析所需的数量以及 211.170 要求的留样数量。

解读：FDA 要求对原辅料做鉴别项，但是按照统计学规则抽检也是符合法规的。

3. 欧盟、韩国

欧盟 GMP 附录八原辅料和包装材料的取样和韩国 GMP 附件 6 起始物料和包装材料的取样的内容基本一致：

只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。只有通过验证建立了规程，能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。

对于原辅材料是由中间商如经纪人供货，生产源头不详或未经审计以及风险性要求较高的制剂的原辅料，例如：用于生产注射类药品的原辅材料。则需要 100% 鉴别。

解读：欧盟和韩国原则上是要求对原辅料 100% 鉴别的，对于抽样鉴别的场合有非常明确的要求。

4. 日本

日本于 2012 年向国际药品认证合作组织（PIC/S）递交了成员资格申请，以保证在较高水平上执行国际认可的 GMP 规则，并于 2013 年 8 月修订了相应的 GMP 执行通知，要求基本上与 PIC/S 相通。

不同组织的 GMP 规范解读

1. WHO

世界卫生组织（WHO） GMP 第十四章物料之 14.14：应有合适的程序或措施保证每一个包装内的起始物料的一致性；

WHO GMP 第十七章质量控制之 17.15：每一包装的原料都应抽取样品进行鉴别试验。

解读：WHO 明确要求原料需要 100% 鉴别。

2. PIC/S

国际药品认证合作组织（PIC/S）成立于 1995 年 11 月 2 日，其宗旨是以统一的标准实施药品 GMP 认证，在自愿的基础上，各成员国相互承认官方 GMP 认证报告，以降低药品流通的非关税贸易壁垒，节省人力、时间和物质成本。

解读：PIC/S PE 009-13 Annex 8 中关于采样和鉴别的要求与欧盟 GMP 附录八的要求基本一致。

3. ICH

各国对药品注册要求的不同，阻碍了国际技术和贸易交流，造成了社会资源浪费。因此，美国、日本和欧盟的政府药品管理部门和制药行业为了更好地管理药品，推行药品注册制度，在 1990 年发起成立了人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）。

解读： ICH Q7A 活性药物成分（API）的 GMP 指南中关于来料检测的要求与 FDA 21CFR Part211 类似。

综上所述，原辅料鉴别项目都是要做的，但在鉴别范围上仍有区别：欧盟、日本、韩国、WHO 和 PIC/S 原则上要求对原辅料 100% 鉴别，这包括在这些国家和地区生产和销售的药物；在中国、美国和 ICH 规范中，可以采取抽检的方式来执行原辅料的鉴别的，但在制药行业越来越重视风险管理和风险评估的情况下，原辅料 100% 鉴别是大势所趋。

原辅料常用鉴别技术

GMP 规范基本要求对原辅料至少做一项鉴别试验，而没有指定具体的鉴别方式。药物生产企业通常是根据原辅料的特性，采用一种专属性强、操作简便和快速的鉴别方法。光谱技术，尤其是中红外、近红外和拉曼光谱技术，凭借定性准确、操作简单，购置和使用成本较低等优势，被广泛应用于原辅料的鉴别。

中红外可以提供化合物的指纹谱图，与标准谱图或对照品的红外光谱图对比，可以对化合物主成分准确定性，并且对于粉末、液体、凝胶、包材，甚至是气体样品等普遍适用，在抽样并送样到实验室鉴别的方式下被普遍使用。由于压片制样和液体池装样较为复杂，通常 5- 10 分钟才能完成一个样品的检测，在高通量测试、100% 鉴别和药品在隔离区现场检测等情况下，中红外光谱仪就显得捉襟见肘了。
近红外是中红外的倍频，需要比较复杂的建模过程才可以用于化合物的鉴别，光谱峰较少，峰形较宽，光谱的专属性较弱，并且模型的稳定性受到颗粒度以及环境湿度等因素的影响，有时候会出现误判的情况。由于其对透明包装材料具有一定的穿透效果，可以部分实现不拆包装检测，所以有时候用于原辅料的 100% 鉴别。
拉曼光谱与中红外类似，包含样品化学键振动模式的信息，可以确定化合物的结构信息。现代拉曼光谱对于液体、固体甚至气体都可以实现快速可靠的检测，分析时间从数秒到数分钟，操作非常简便。与中红外相比，拉曼光谱不容易受到水分的干扰，无需样品制备，可以穿透透明的包装，甚至是不透明的包装材料，直接鉴别内容物，因而在现代制药行业原辅料鉴别，特别是 100% 鉴别的场合，应用日渐普遍。

安捷伦用于原辅料鉴别的光谱产品

Agilent Cary 630 FTIR：抽样实验室鉴别

Cary 630 FTIR 为中红外系统，性能满足各国药典和法规要求；
图形化的工作界面，操作极其简单；
使用维护成本极低：光源 5 年保修，激光和干涉仪 10 年保修；
软件符合 21CFR Part11 规范。

Agilent Cary 630 傅立叶变换红外光谱仪

Agilent Vaya 手持拉曼光谱仪：原辅料 100% 鉴别

专利的空间位移拉曼技术（SORS），可以穿透透明和不透明包装，直接鉴别内容物，可以穿透的包装包括：无色/棕色玻璃瓶，透明和不透明的塑料瓶、编织袋、牛皮纸袋、塑料桶等；
独特的软件算法，对结构近似化合物具有极佳的区分效果；
手持操作，在现场可以方便地完成建模、验证和测试的整个过程；
软件符合 21CFR Part11 规范。

无需取样，Vaya 穿过透明/不透明包装直接鉴别物料

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