从 1989 年开始，每年的 5 月 31 日 定为世界无烟日。香烟香烟，名字听着香，但在呼吸间就会不知不觉被它所伤。烟草危害是当今世界公认的最严重的公共卫生问题之一，吸烟以及被动吸烟与慢性阻塞性肺疾病、高血压、高血脂、冠心病以及肺癌、喉癌、口腔癌等多种疾病相关。肺癌与吸烟关系最为密切，也是吸烟导致的最严重的一种疾病。
肺癌是我国及全球范围内发病率、病死率前三位的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。半个世纪以来，肺癌的发病率与死亡率一直呈上升趋势。近年来，随着影像学技术的发展以及胸部 CT 在体检中应用的增多，肺癌的早期检出率显著提高，大大改善了患者的预后，但仍有约 75% 的肺癌患者在初诊时已是中晚期。大部分中晚期肺癌患者已失去了手术的机会，需要通过 CT 引导下肺穿刺活检或支气管镜活检等手段获取小活检标本，然后进行病理学精准诊断，根据其组织学亚型和分子检测结果共同制定精准的治疗方案。下面我们来具体阐述如何实现中晚期肺癌患者的精准诊断与精准治疗。
一、准确病理分型是肺癌治疗的大前提
肺癌有多种病理类型，不同的病理类型治疗方法也不尽相同。因此，没有准确的病理诊断，治疗就无从谈起。肺癌中 80%～85% 为非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。病理科将活检标本制成病理切片，通过肿瘤组织 HE 形态学观察及免疫组织化学标记，来确定其组织学亚型。免疫组化标记 TTF-1 及 NapsinA 阳性有助于诊断腺癌，P40、P63 及 CK5/6 阳性有助于诊断鳞状细胞癌。对于小活检标本，若 HE 形态学及免疫组织化学均不支持腺癌、鳞状细胞癌及神经内分泌癌，在排除转移后，则诊断为非小细胞肺癌，非特指性。准确的病理分型是肺癌治疗的大前提，因此病理医生也被称为“医生的医生”。
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二、生物标记物检测，筛选合适的用药人群
晚期非小细胞肺癌传统的治疗方法主要是化学药物治疗，简称化疗，由于化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对自身的细胞造成一定的损伤，因此，化疗的毒副作用相对较大。近年来，靶向治疗与免疫治疗相继成为晚期非小细胞肺癌治疗的重要手段与临床热点，给肺癌患者带来了福音。很多生物标志物的检测是进一步衡量靶向治疗、免疫治疗成效的关键，也能进一步发现新的治疗靶点。
1）精准分子分型是靶向治疗的核心
靶向治疗的快速发展给非小细胞肺癌患者带来了曙光。靶向治疗就像一把钥匙开一把锁，特定的靶向药物适用于携带特定基因变异的患者，如果错用靶向药物，可能疗效不显著，甚至会延误治疗、加速病程恶化。因此，确定组织学亚型的同时，还需要对肿瘤组织进行驱动基因检测以确定其分子分型，精准的分子分型是非小细胞肺癌实施靶向治疗的核心。近年来，NCCN 不断更新肺癌生物标志物，越来越多的罕见靶点被推荐。2021 年 V1 版非小细胞肺癌 NCCN 指南中指出，非小细胞肺癌患者应检测的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1 及新兴靶点 MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷（TMB）。广泛多基因平行检测能够最大化罕见驱动基因的检出率，为患者提供相应可及的靶向治疗药物。在我国，目前已上市的靶向药物明确需要伴随诊断的基因包括 EGFR、ALK、ROS1；研究数据表明有相应靶向药物但尚未在国内上市的靶基因包括 MET、HER2、BRAF、RET、KRAS、NTRK、NRG1/2、FGFR2 等。不同的基因变异及相应的临床意义见表1。常用的分子检测方法及其主要特点见表2。
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2）免疫治疗异军突起，人群筛选非常关键
靶向治疗虽然给肺癌的治疗带来了里程碑式的跨越，但还有相当一部分肺癌患者未能检测到相关基因突变，或检测到基因突变但尚无针对该基因突变的药物，使这部分患者无法从靶向治疗中获益，另外靶向治疗的耐药问题也日益突出。近几年，免疫治疗的出现革命性地改变了晚期非小细胞肺癌患者的治疗模式，给肺癌患者带来了新希望。但并非所有患者都能从 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂中获益，需要应用免疫生物标志物来选择适合的治疗人群并预测免疫治疗效果。
目前，PD-L1 是应用最为广泛的预测指标，其他与免疫治疗效果相关生物标志物还包括：肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复系统缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）、肿瘤微环境免疫表型生物标志物、人类白细胞抗原（HLA）识别系统及肠道微生物多样性等。病理科医生通过免疫组织化学检测方法评估非小细胞肺癌患者肿瘤组织中PD-L1的表达状态，为临床筛选 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂潜在获益人群及疗效评估提供准确可靠的依据。PD-L1 检测试剂、检测平台和判读标准见下表。PD-L1 表达检测可作为伴随诊断指导 PD-1/PD-L1 单抗药物的治疗决策，也可作为补充诊断协助筛选免疫治疗潜在获益人群。
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晚期肺癌的治疗已从单纯放化疗逐渐进入多种治疗方法相结合的综合治疗时代。通过检测晚期非小细胞肺癌的肿瘤分子靶点及免疫治疗生物标志物，有助于临床医生合理选择用药，使患者得到及时、有效的个体化治疗，从而提高患者的临床获益，使肺癌患者的治疗效果得到改善。
虽然肺癌治疗方法不断进步，但治病不如防病，将疾病防范于未然，才是医学的最高境界。因此，如何减少肺癌的发生，将“治已病”转变为“治未病”，加强对肺癌防治的认识，才是我们更应该关注的问题。既然吸烟是导致人类发生肺癌的首要危险因素，那我们就应该积极响应世界无烟日的倡导，减少烟草暴露，维护自身与他人的健康。
“烟花”易冷人易伤，
莫使韶华付流年。
远离烟草远离癌，
防大于治是关键。
参考文献：
1. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, etal. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Dec;17(12):1464-1472.
2. 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J]. 中华病理学杂志, 2021,50(4):323-332.
3. 李媛. 病理学指导下的非小细胞肺癌个体化免疫治疗[J]. 中国癌症杂志, 2020,30(10):770-776.
4. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会,中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会,中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.
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