2022年5月12日，Science以封面论文的形式发表了人类细胞图谱合作组（Human Cell Atlas Consortium）的最新研究成果，四篇研究论文提供迄今最全面、最多组织的细胞图谱，横跨了人类33个器官共计超百万个单细胞数据。单细胞测序揭示组织间保守性细胞功能与组织特异的细胞状态，这些数据为了解疾病致病机制、疫苗研发、抗肿瘤免疫和再生药物开发提供了重要的信息。
Science杂志邀请北京大学张泽民教授发表了专门的观点文章：Mapping cell types across human tissues，对成果进行了点评，现将全文呈现读者。
目前我们对人类细胞如何互相作用以组成不同组织与器官的认识仍然十分有限。近年来，一系列单细胞测序的工作揭示了正常组织与疾病状态下的单细胞图谱【1-5】， 描绘了组织中多种细胞类型及其丰度与互作，但这些工作往往局限于单一器官。系统性地比较多种组织间的细胞类型及其转录组的异同，有助于我们理解器官特异性的细胞状态分化。在本期Science中，Tabula Sapiens Consortium 【6】与Aviv Regev实验室的Eraslan 【7】、Sarah A. Teichmann实验室的 Domínguez Conde 【8】 、Suo【9】等研究人员报道了4篇跨组织人类单细胞图谱的研究，共涉及来自68位捐献者的30余种组织类型，超过100万单细胞，涵盖500种以上细胞类型。四篇文章均采用了系统性的细胞命名方式以促进组织间细胞类型的注释与比较。
对这一系列大型数据集的挖掘揭示了组织保守的与组织特异性的细胞特征，识别了罕见的细胞类型，且对潜在的疾病相关细胞类型进行了分析。Tabula Sapiens Consortium 绘制了人类24种组织与器官的单细胞图谱，描绘了400余种细胞类型，涵盖上皮细胞、内皮细胞、基质细胞、免疫细胞等多种成分。Aviv Regev实验室的Eraslan等人采用单细胞核测序的方法研究了8种人类组织类型，对神经细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等单细胞测序方法不易从组织中解离与捕获的细胞类型进行了补充性的描绘。这一系列跨组织的单细胞测序研究方法发现了保守的细胞功能，并揭示了细胞状态如何改变以适应不同组织独特的微环境。
Tabula Sapiens Consortium发现来自肺、心脏、子宫、肝脏、胰腺、脂肪、肌肉等组织的内皮细胞有着各自独特的转录组特征，提示了高度组织适应的功能。同时胸腺、血管、前列腺、眼球来源的内皮细胞更为相似。泛组织研究的方法发现了心脏内皮细胞的特异性marker SLC14A1，提示了心脏内皮细胞可能的适应性代谢功能。
Eraslan等人发现了稀有的细胞类型，包括前列腺中的神经内分泌细胞与食管中的肠系神经。与此同时，联合10x genomics高通量单细胞测序平台与SMART-seq2全长转录组测序平台使得单细胞层面的可变剪切分析成为可能。研究人员发现了一系列细胞类型特异性的可变剪切方式，包含MYL7与CD47等蛋白在肌肉细胞、上皮细胞、免疫细胞等中的可变剪切差异。
在组织驻留的不可移动细胞类型之外，免疫细胞对机体稳态与免疫防御方面有着重要的功能。免疫系统常涉及免疫细胞发育与移动的多种组织类型，使得目前我们对免疫过程的认识尚不完全。比较不同器官的免疫细胞有助于识别组织特异性的免疫细胞状态，促进我们对不同组织免疫环境的理解。Eraslan等人通过比较多种器官中的巨噬细胞，发现了保守的巨噬细胞发育路径，即monocyte前体在组织中发育为高表达HLAII、行使免疫功能的巨噬细胞类群，与高表达LYVE1、行使血管支持与免疫细胞浸润抑制功能的巨噬细胞类群。
Domínguez Conde 与Suo等人利用单细胞测序表征了成年人与胚胎中的免疫细胞类型。成人免疫细胞图谱细致地描绘了淋巴器官与非淋巴器官中的固有和适应性免疫细胞。分析揭示了一系列差异性表达细胞因子受体与组织驻留分子的、器官特异性的免疫细胞亚型。其中，记忆T细胞是经过抗原刺激后的T细胞，研究发现了三类CD8记忆T细胞亚型，分别为分布在血液丰富组织中的TEM/EMRA细胞，分布在肠道中的TRM细胞，以及主要分布在脾脏与骨髓当中的TRM/EM细胞，这些T细胞亚型各自特异表达的细胞因子受体可能是形成组织差异性分布的机制。
胚胎免疫细胞图谱比较了不同发育阶段的免疫细胞状态，并揭示了组织保守与组织特异的免疫细胞发育路径。单核细胞在骨髓中发育并能够迁移到外周组织中。在对单核细胞的组织丰度分析中发现，高表达细胞因子受体CXCR4至高表达细胞因子受体CCR2的转变伴随着单核细胞从骨髓到外周器官的迁移。高表达CCR2的单核细胞会进一步成熟为高表达IL1B的单核细胞。同时，跨组织分析发现B细胞前体在所有发育器官中均存在，与只分布在胸腺的T细胞前体形成了对比。这项发现对之前造血系统发育局限在肝脏、骨髓、卵黄囊组织中的认识进行了补充，且值得进一步研究。
跨组织单细胞图谱同时提示了疾病相关的细胞类型。近年来大量的疾病相关基因被发现，但对这一系列基因所表达的细胞类型与组织环境我们仍了解不足。Eraslan等人以肌肉疾病为例研究了单基因遗传病中的潜在致病细胞类型。通过对疾病基因与心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞进行相关性分析，研究人员发现了更精细的致病细胞类型。例如，在一种影响神经-肌肉细胞信号传递的疾病中，仅神经与肌肉连接处的肌肉细胞富集该类疾病的相关基因。同时，对受体-配体进行的分析发现细胞间互作失调是肌肉疾病的成因之一。例如在一种致死性的肌肉疾病中，ERBB3突变会导致肌肉细胞与施旺细胞（一种生成神经元旁髓鞘的细胞类型）的互作失调。
在复杂疾病中，疾病相关GWAS位点被发现富集在涉及疾病组织的特定细胞类群中。有趣的是，这些位点同时富集在未形成疾病组织的相似细胞类型中。例如，冠心病与心率相关位点除富集在心脏周皮细胞之外，还富集在乳腺、食管、骨骼肌等组织当中。这提示我们进一步研究组织微环境以及细胞间整体的互作如何影响疾病的发生。
这一系列跨组织单细胞测序数据集同时为药物副作用和安全性研究提供了重要的参考。虽然新药的分子靶向性不断提高，但全身系统性的给药仍然是最主流的方式，使得药物副反应成为重要的临床问题【10】。例如，人脑中表达CD19的神经细胞与靶向CD19的CAR-T细胞疗法脑毒性相关【11】。理想情况下，分子识别正确但作用于疾病组织之外的脱靶效应应该能够在发生临床副作用之前被预测与监控。因此，跨人类组织的单细胞基因表达查询将大大助力于新药研发的毒性预测，将毒副作用识别在人体试验之前。
泛组织单细胞图谱（四篇泛组织单细胞测序研究报道了30余种组织的100万单细胞转录组，涵盖500余种细胞类型。对细胞类型及其转录特征的跨组织比较揭示了稀有细胞类型，发现了组织保守性细胞特征、组织特异性的细胞状态并对疾病相关的细胞类型进行了揭示。）
综上所述，这一系列跨组织单细胞测序研究是构建综合性人类细胞图谱的重要里程碑。将来的研究有必要在更大队列的人群中进行探索与验证。同时，将跨组织的研究方法应用于疾病研究十分重要，例如肿瘤。理解组织保守性与组织特异性的肿瘤发生过程对开发泛癌种与癌症类型特异的肿瘤药物至关重要。例如，对肿瘤免疫的认识促进了靶向PD1抗体药物在多种癌症类型中的成功。近来报道了一系列泛癌种的髓系细胞【12】与T细胞【13】单细胞测序研究，这一系列研究方法适合被推广至更全面的细胞类型和患者队列。这一系列研究计划必将促进测序与分析技术及生物学发现的全面进展。最终，我们将在单个基因、细胞、组织与表型层面系统性地理解生物学过程。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.abq2116
制版人：十一
参考文献
1. K. J. Travaglini et al., Nature 587, 619 (2020).
2. L. W. Plasschaert et al., Nature 560, 377 (2018).
3. P. K. L. Murthy et al., Nature 604, 111 (2022).
4. E. A. Winkler et al., Science 375, eabi7377 (2022).
5. R. K. Perez et al., Science 376, eabf1970 (2022).
6. The Tabula Sapiens Consortium, Science 376, eabl4896 (2022).
7. G. Eraslan et al., Science 376, eabl4290 (2022).
8. C. Domínguez Conde et al., Science 376, eabl5197 (2022).
9. C. Suo et al., Science 10.1126/abo0510 (2022).
10. A. M. Luoma et al., Cell 182, 655 (2020).
11. K. R. Parker et al., Cell 183, 126 (2020).
12. S. Cheng et al., Cell 184, 792 (2021).
13. L. Zheng et al., Science 374, abe6474 (2021).
【本文转载自微信公众号：BioArt，未经授权，转载必究】
中科优品推荐
【中科新生命】重点布局单细胞多组学平台，先后建立了基于10x Genomics 最新Chromium X的单细胞转录组测序平台以及“一站式”单细胞蛋白质组服务平台。其中，Chromium X作为当前业内通量最高的单细胞测序平台之一，可以实现百万级细胞通量检测，为大规模单细胞图谱、高通量药物筛选、稀有细胞鉴定分析等需求提供助力。
<< 滑动查看下一张图片 >>
我知道你
在看哦
首页
