IF=17.521︱ADV SCI：无锡人民医院团队发现SHF通过阻碍STAT3二聚化抑制胶质母细胞瘤的发生发展

吉凯基因

2022.8.11

作者吉凯基因

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近日，南京医科大学附属无锡人民医院邹健、邵君飞课题组在《Advanced Science》（IF=17.521）上在线发表题为“SHF acts as a novel tumor suppressor in glioblastoma multiforme by disrupting STAT3 dimerization”关于胶质母细胞瘤（GNM）最新成果，揭示了一个新的肿瘤抑制蛋白SHF如何通过SH2结构域抑制STAT3的二聚化来调控GBM发生发展和治疗抗性的作用机制。

1. GBM中SHF下调与肿瘤发生相关并提示不良预后

信号转导与转录激活因子3（STAT3）是一种参与调控细胞生长、增殖及凋亡等生命活动的重要的信号转导蛋白，其持续激活与胶质母细胞瘤发生、发展和治疗抗性产生密切相关。

作者首先通过组织芯片和生物信息学结合功能研究发现在胶质母细胞瘤中SH2衔接蛋白F（SHF）表达下调与肿瘤发生相关并提示不良预后。

图1. GBM中SHF下调与肿瘤发生相关并提示不良预后

2. SHF的功能验证

随后作者将SHF作为研究对象，通过慢病毒感染技术过表达SHF的表达后进行细胞功能检测实验，发现SHF 抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖、侵袭、肿瘤球增殖并增加其化疗敏感性，表明SHF在胶质母细胞瘤中行使抑癌作用。

图2. SHF抑制GBM细胞的增殖、侵袭、肿瘤球增殖并增加其化疗敏感性

3. SHF通过结合STAT3 阻碍其二聚化从而抑制其活性

为了确证SHF是通过SH2 结构域结合STAT3并阻碍其二聚化发挥其肿瘤抑制作用，作者通过蛋白质结构分析、免疫共沉淀、小鼠体内成瘤和甲基化活性检测等相关实验，揭示了SHF 可以通过SH2 结构域一方面结合并阻碍乙酰化STAT3 的二聚化抑制STAT3 活性。

图3. SHF 通过SH2结构域结合 STAT3并阻碍其乙酰化的二聚化抑制 STAT3 活性

4. SHF抑制STAT3-DNMT1相互作用并降低抑癌基因的甲基化水平

除了SHF通过结合STAT3 阻碍其二聚化从而抑制其活性发挥其肿瘤抑制作用外，作者还发现SHF可以通过抑制STAT3/DNMT1 异二聚化并降低抑癌基因的甲基化水平从而发挥抑癌作用。并且提示SHF可能作用于其他具有与SH2结构域结合的蛋白或STAT3相互结合的蛋白，为后续关于SHF相关深入研究提供理论基础。

图4. SHF 通过SH2结构域抑制 STAT3-DNMT1 相互作用并降低抑癌基因的甲基化水平

5. 基于SHF结合STAT3区域的肿瘤抑制肽C16的抗肿瘤活性

在机制研究的基础上，作者利用计算机模拟蛋白对接技术设计并合成了基于STAT3的SHF热点结合区域的肿瘤抑制肽C16，体外研究发现该肿瘤抑制肽能够竞争性结合STAT3，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，具有良好的广谱抗肿瘤活性，为后续基于STAT3靶点相关衍生物的研发、改进及转化研究奠定了基础。

图5.基于SHF结合STAT3区域的肿瘤抑制肽C16的抗肿瘤活性

该研究鉴定了一种靶向乙酰化STAT3的内源性抑制蛋白，并以此为基础开发了一种基于STAT3靶点的新型长效肿瘤抑制肽，即对于SHF负性调控蛋白的鉴定和GBM治疗靶点的确定提供了相关见解。

这些发现不仅丰富了GBM的发病机理与分子机制，还提出以STAT3为靶点开发相关分子靶向药物治疗GBM的可能性，为进一步理解STAT3在癌症中作用及靶向治疗提供了新视角和新思路。后续还可以对C16相关衍生物的构效关系进行总结归纳，为基于STAT3靶点的分子靶向药物的研发提供有用线索，有望推动该类药物早日进入临床。