Cell Metabolism | 星形胶质细胞的代谢“两面性”—AD研究新突破

麦特绘谱

2022.10.27

作者麦特绘谱

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阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，表现为人记忆力和认知能力的逐步丧失。其最常见病理特征是异常蛋白聚集体的积累如β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块在脑中的异常沉积，导致神经元的死亡；其他病理特征还包括神经胶质细胞的形态学改变，特别是星形胶质细胞肥大和反应性，反应性是星形胶质细胞应对损伤或毒性分子反应的病理标志，但Aβ蛋白沉积如何影响星形胶质细胞，星形胶质细胞又是如何通过调节尿素循环来影响AD进展仍是待解决的问题。

韩国大田基础科学研究所C. Justin Lee教授和韩国科学技术研究院Hoon Ryu教授在阿尔兹海默病研究中取得一项新突破，其研究明确了病人脑中星形胶质细胞如何通过尿素循环影响阿尔兹海默病进展并发现相关药物作用靶点，提出了鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)有望作为新的AD治疗靶点，相关成果于2022年8月2日发表于Cell Metabolism杂志。

图1. 研究摘要

在AD小鼠模型中，反应性星形胶质细胞表现出代谢和功能变化，可通过腐胺降解途径，其单胺氧化酶B(MAO-B)将腐胺转化为异常水平的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，导致记忆障碍。此外，MAO-B在该途径也产生副产物氨和过氧化氢（H2O2）等，导致AD的神经退行性病变。

腐胺是反应性星形胶质细胞中GABA的主要前体，可由两种前体代谢物合成：精氨酸和鸟氨酸，这两种代谢物都是尿素循环的重要组成部分。尿素循环，最初在肝脏中被发现，可以将蛋白消化过程中产生的剧毒氨转化为毒性较小的尿素，再由肾脏通过尿液排出。已有研究报道了在AD患者的大脑中能检测到过量的尿素和有毒氨, 那么尿素循环在AD发生发展中是否有着特殊的作用呢？本文研究团队在研究了相关细胞通路以及在反应性星形胶质细胞中的作用，发现了关键节点：Aβ蛋白沉积产生的氨能在星形胶质细胞的尿素循环中转换为尿素。

图2. 星形细胞尿素循环示意图（左，正常状态；右，AD样状态）

在尿素循环中，鸟氨酸属于累积的产物之一，正常星形胶质细胞缺乏谷氨酰胺合成酶(GS)，这是一种在大脑中负责氨解毒的内在酶，星形胶质细胞会通过ODC1将其转化为腐胺，这会增加GABA的水平，以及有毒的副产物如过氧化氢(H2O2)和氨，从而损伤大脑。此外，星形胶质细胞还缺乏氨基甲酰磷酸盐合成酶1（CPS1）和鸟氨酸转氨基甲酰化酶(OTC)酶，造成正常尿素循环中断，形成独特的非循环尿素代谢途径。而在Aβ蛋白处理后的星形胶质细胞，其尿素代谢恢复到传统的尿素循环，大多数尿素循环相关基因的表达升高，可以加速有毒副产物的代谢（如图2）。

图3. 对照组和Aβ处理的星形胶质细胞中代谢物浓度

为了研究AD样条件下星形胶质细胞尿素循环的直接代谢变化，研究团队采用液相色谱质谱(LC-MS)分析了1 μM Aβ蛋白处理后星形胶质细胞内尿素循环代谢物。在Aβ蛋白处理后，天冬氨酸，副产物腐胺及GABA的浓度显著上升，其他中间代谢物无显著变化，表明尿素循环加速，代谢产物处于一个恒定的通量中。相比之下，只有天冬氨酸显著增加，说明天冬氨酸是Aβ蛋白降解进入尿素循环的主要代谢物（如图3）。

通过基因沉默参与尿素循环的酶，发现精氨酸酶1（ARG1）和ODC1是副产物GABA所必需的上游酶。在相关AD小鼠动物模型中，沉默ARG1和ODC1基因能降低异常的GABA和腐胺的产量。抑制星形胶质细胞中的ARG1和ODC1酶可以完全恢复相关AD小鼠受损的峰值概率和记忆缺陷。同时，通过电化学实验发现，ARG1和ODC1可以调节AD小鼠的GABA水平、突触放电和记忆损伤，这表明它们有可能作为AD的新治疗靶点。

研究团队提出ARG1和ODC1作为治疗AD的潜在治疗靶点，但在两个靶点之间，ODC1是一个优于ARG1的潜在靶点。因为ARG1介导精氨酸转化为尿素和鸟氨酸，前者是尿素循环的最终产物，从而解毒抗体和氨，而一旦抑制ARG1会破坏这种解毒作用，最终限制有毒氨和抗体的清除。而抑制ODC1可以保持恒定的循环通量，从而有效地去除积累的氨，且不会过度生产腐胺。此外，研究还发现抑制ODC1可促进从淀粉样蛋白转化为非淀粉样蛋白的APP加工来降低Aβ蛋白沉积。

综上所述，研究不仅揭示了星形胶质细胞尿素循环的代谢转变，而且还引导人们关注其两面性：在清除积累的氨方面的有益作用和鸟氨酸下游转化为腐胺的有害影响。选择性地阻断腐胺的合成，如抑制ODC1，可减少有毒氨和过氧化氢的产生，对延缓或减轻阿尔兹海默症的病情，研制新的治疗药物，具有重大意义。（供稿：汪洋）

参考文献✦

Yeon Ha Ju, C. Justin Lee, et al. Astrocytic urea cycle detoxifies Ab-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism. 2022.

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