Cell Metabolism | 代谢组学的未来五年

2020年，Cell Press细胞出版社迎来了旗下代谢组学期刊Cell Metabolism创刊后的第十五个年头，这是值得庆祝的时刻。自从2015年我们出版十周年纪念特刊以来，近五年来，无论是期刊本身还是代谢组学领域都成绩斐然。所以，上个月我们特别推出了Cell Metabolism15周年纪念特刊——在这期刊物中，我们突出展示了业内激动人心的几项研究成果，回顾了期刊过去五年间取得的进步；同时也带来了新气象，包括介绍新主编Allyson Evans博士，在加入Cell Metabolism前她曾在我们的姊妹刊Molecular Cell任职。长按识别下图中的二维码阅读特刊。

在本期纪念特刊中，我们特邀多位业内顶尖科学家，请他们撰文回顾过去五年的代谢组学研究，并对2020-2025年代谢组学的发展进行了富有启发性的前瞻，洞见代谢组学的未来前景。Cell Press微信公众号特将全文译为中文，与各位读者分享。长按识别下图二维码或点击文末“阅读原文”查看英文原文。

呼唤人群和大规模样本

我们将会见到更多大规模、精细化的人类基因样本，这将极大地有助于连接人类基因型和表现型、证实或证伪药物的靶点。英国基因库正领先于此，全世界的研究者很快便能获取将近50万人的全外显子组序列及相关表现型数据。实际上，通过鉴定与体重、脂肪含量、二型糖尿病、肝功能测试等表型紧密关联的基因突变型，这些大数据已经为我们认识代谢疾病提供了崭新的视角。我们正努力将这些数据以友好的方式呈现出来，使得研究者不需要太多计算机知识也能够查询到。

诚然，如今研究某一特定蛋白的科学家没有理由不去快速查询已知的基因功能失活变量与大范围的人类基因表现型的关系。尽管如此，多数大型人群在进行测序时，并未处于分析代谢学特征的最佳状态。这是代谢研究社群通过合作来获得力量最大化的一个机会。如果被研究的人群自愿回归基因型研究，使携带特定基因变量的受试者能受邀参与更进一步的研究（包括节食、运动、药物等因素的动态微扰），未来的研究将得到极大帮助。

内分泌调控的新水准

我相信代谢紊乱在人类疾病中的重要作用被低估了。它们作用重大，有时甚至是决定性的。在我看来，我们有理由相信，那些通常不会与代谢联系在一起的疾病，归根结底也属于“代谢病”。

说起预测代谢学这个广泛的领域未来几年将会何去何从，我便想起了一个新兴的领域——研究乳酸、琥珀酸、柠檬酸等中间代谢产物在能量代谢中的出人意料的重要作用。尽管传统能量基质（如葡萄糖、脂肪酸）的血清浓度和营养状况紧密相连，在餐后显著增加，但这些基质无法呈现和血清浓度相同的调控（你实际需要用来测量波动以揭示其重要性的血清浓度）。我们已经了解到，乳酸实际上是一种重要的“能源”，而我们对其知之甚少。

我们尚未知晓乳酸的波动是如何调控的；我们也未知晓乳酸的变化是如何被感知、是由哪种细胞所感知的。这便意味着，细胞能吸收乳酸并将其氧化为丙酮酸——和葡萄糖形成丙酮酸的过程不同，此过程并非由胰岛素调控。与传统的葡萄糖、氨基酸、脂肪等传统“能源”相反的是，中间代谢产物循环的重要性开启了能量代谢调控的新视角。

癌症中铁元素的阴与阳

铁元素在环境中与生物学中随处可见，关于铁在健康与疾病中的作用，还有许多有待研究。对于铁元素生物学家而言，未来五年的研究计划中最突出的一点应该是——着重理解恶性肿瘤中铁元素的自稳态和稳态失衡，并以此研发创新性的癌症疗法。

铁元素生物学如此令人神往，是由于金属的二重性。铁既是电子的受体，也是电子的供体；既是必须的营养素，也是过量后的毒素；既是氧化应激的使动因素，也是氧化应激的制动因素。不受控制的铁反应会导致DNA氧化损伤、肿瘤生成可能性增加，但铁也通过细胞铁死亡过程为癌细胞的凋亡做出了贡献。肿瘤细胞需要更多铁元素来增殖，而铁也可通过生物螯合剂或巨噬细胞提供内在防御。然而，充足的铁元素对获得性免疫应答至关重要，包括从肿瘤免疫学所获得的。

我们才刚刚开始理解含铁蛋白质是如何在恶性肿瘤中被强占并形成微扰。铁元素是DNA合成、线粒体呼吸、碳水化合物和脂质代谢、表观遗传修饰、组织缺氧应答的辅因子，也是抵御活性氧自由基的防御机制。我认为，接下来的五年将见证振奋人心的发现，以及聚焦铁元素在癌症中诸多作用的疗法——铁是癌症的代谢协作物、表观影响物、细胞处决物，也是免疫应答的调节物。

脂肪细胞仍处于中心地位

Cell Metabolism创刊15年以来，代谢组学研究为了更好地理解形成系统代谢自稳态的关键力量，经历了漫长的过程。我们主要聚焦了对脂肪组织的研究。近期的发现为此后对更好地理解脂肪这一非凡的组织，建立了坚实的基础和蓝图。脂肪细胞的可塑性所带来的远超我们所料。无论看向何处我们都能发现这样的证据，证明脂肪细胞能够去分化，之后要么准备再分化，要么准备应答其他令其转变为肌成纤维细胞的信号。决定去分化和再分化、推动前纤维化肌成纤维细胞的关键因素是什么？与之相似的是，我们对脂肪细胞前身的本质的认识大幅增加，也意识到前脂肪细胞比我们从前认为的更加复杂，其在时间和空间上以独特的方式对生成额外成熟细胞的需求进行应答。一旦完全分化，这类细胞便提供大量的功能多样性，包括释放脂肪因子的能力。尤其是脂联素与瘦蛋白仍有许多以待探索的地方。尽管我们已经分别研究过这些因素，却越来越认识到它们并非单独作用，而是彼此产生重要影响。接下来的五年，脂肪细胞的上述方面及更多方面定将使这一领域大有可为、精彩纷呈。

自然，还是自然

如同人类行为一样，代谢也并非只由基因（自然）调控，也受环境（后天）调控。未来五年，对于细胞环境如何通过后转录和后翻译机制、蛋白质功能的环境依存效应影响代谢，我们将迎来更进一步的认识。有数百种基因与二型糖尿病相关，但这些基因并不能为简单地阐释其病理生理学。在培养基中的mRNA水平大约是处在稳态的蛋白水平的一半，但是这种关系不能定义蛋白的功能，因为许多代谢活动发生在非稳态的条件下。正能平衡和肥胖增加改变了疾病风险的多种潜在介质，这些风险可能影响蛋白的翻译后修饰。质膜是个拥挤不堪，在肥胖的前提下对其脂质环境造成微扰可能改变蛋白功能。模拟这一效应的新兴系统可能促进变构调节剂的发现。我们对于细胞内脂质运输了解甚少，而研发有效的脂质示踪剂（类似GFP之于蛋白质）或将成为关键进展。超分辨率显微成像和新型质谱技术能够有助于对胰岛素抵抗进行细胞层面的阐释，或将带来通过代谢无效循环改善健康的治疗方法。

微生物群与二型糖尿病

15年前，科学家首次揭示了微生物菌群与心脏和代谢疾病的关系。此后，我们便取得了对哺乳动物肠道中的独特生态系统至关重要的认知。肠道的重要性与肝脏相当，本身便可视为一个代谢器官。肠道微生物菌群包括各式各样的生命，但研究重点大多放在了细菌上，因为下一代测序已经提供了一种为细菌分类登记的方法。将人类粪便样本转移到无菌小鼠，使得微生物群可能导致代谢疾病这一事实已显而易见。

由于存在许多复杂的因素（包括药物），未来五年亟需停止患者和对照组的对比的实验，并提前开始研究未使用治疗人群，以评估微生物群在疾病发生前是否改变。要改变以描述性研究为主的现状，就必须关注微生物菌群的改变而影响疾病进程的机制，这可能包括膳食中的大量营养素与肠道菌群互作而产生生物活性代谢物的反应。改变这一领域、探索微生物群作为诊断和治疗策略的可能性，最重要的是在人体中证实此类机制。基于微生物菌群的疗法可能涵盖个体化食疗、微生物补充剂，以及特定菌种或功能的抑制。研发微生物疗法，特别需要注意的是厌氧菌的分离和制配。尽管前方挑战重重，我相信微生物群研究和Cell Metabolism都将迎来下一个15年的辉煌！

管状视力能否被治愈？

生命科学变得愈发细分。最近，当我浏览2020年一系列知名会议的标题时，注意到会议主题已经变得十分专业细分。身为一名博士后、也是一名青年教授，我以前曾参与这一系列会议，那时它们呈现的主题都十分广泛，各个环节涵盖了生物学的各种领域，从噬菌体重组、蛋白质结构到神经科学。每个环节都令人心潮澎湃，让我学到了从前尚未知晓的崭新话题。

生物学的大部分内容都彼此相关。申请研究经费时，申请人通常都被建议提交由假说引领的研究计划。然而，由于生物系统的复杂性，生命科学研究更多的是由发现引领，而非假说引领。换句话说，尝试在自己的研究领域提出问题，总会得出意料之外的答案，引申向其他的领域。然而，如果生物学家只接触了科学十分狭隘的一部分，如何能应对这种情况？我认为教育系统必须采取行动，刺激学生和博士后在成为独立的研究者前拓宽视野。只靠用关键词在线检索文献、参加极其细分的学术会议可实现不了！

让生命随年岁增长而丰盛

过去三十年间，基础研究在理解衰老的细胞和分子基础方面取得了史无前例的进展。这些突破催生了崭新的转化路径，如长寿药、NAD+/去乙酰化酶激活剂、雷帕霉素类似物，它们将为许多至关重要的晚发疾病带来革命性的预防和治疗方法。与此同时，新兴的衰老生物标志，以精准DNA甲基化检测为代表，也带来了追踪和量化衰老过程之表现的新方式。

我相信，通过新药物、补充剂和针对衰老的诊断，这些发现能使维持健康这一日益强烈的追求成为可能。对个人和社会的可见利益将会增加——最明显的便是，人们寿命中将有更大一部分投入职业、社交和私人活动中，效率也会更高，并因此加速这种早在19世纪便已建立的模式。提高对于此种进展的认识，令更广大的社会群体能从中获益将成为挑战。医疗卫生工作者应该更积极地参与进来，在病情恶化之前使患者知晓这些进展，增强患者信心。在这个崭新的世界，我们将陷入与残疾、晚年虚弱的白热化战斗，因为被动接受衰老、认为衰老不可避免的时代终将结束，取而代之的将是自由。

追寻健康的长寿

自15年前Cell Metabolism创刊伊始，代谢学领域取得的成就不胜枚举、知识和信息呈爆炸式增长。因此，我坚信这一领域在未来五年间将以始料未及的速度迅速进化，基础、转化和临床科学都将更加紧密地彼此整合，我们将能更深入、更从根本上理解生命、人类的健康和疾病，实现以基于组学预测、疾病预防、基于机制根治绝症为代表的精准医学。利用好大数据和人工智能等信息技术、以物联网实时监控日常生理学和疾病，将大幅促进并加速领域内的创新。这些变化将使百岁年代的现实生活更加丰富，令每个人都能充分享受健康无恙、自给自足、精力充沛的人生。

关于Cell Metabolism

Cell Metabolism是Cell Press细胞出版社旗下的月刊，发表代谢生物学领域新近研究成果的报告，涉及分子和细胞生物学到转化研究的各个方面。本刊重点介绍的研究工作主要围绕健康和疾病中生理和稳态的分子机制。