Adv. Mater.新突破：声催化介导的氢气治疗癌症

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2023.1.06

作者乐研试剂

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传统的癌症治疗，如手术，化疗和放射治疗，往往会令患者遭受严重的不良反应和高耐药性，导致治疗效果不尽如人意。为了克服这些“致命弱点”，科研人员在癌症治疗中引入了最低伤害的微创或者无创治疗方案，以促进肿瘤内特定的有毒物质产生，同时保护正常组织免受损害。其中，声动力疗法（SDT）利用低强度超声（US）作为激发源，触发声化学反应以产生高细胞毒性活性氧（ROS），其因高组织渗透性和对人体的安全性受到了越来越多的关注。

尽管有这些无与伦比的优势，SDT仍处于基础研究阶段，尚未获得广泛的临床应用，这是因为缺乏性能优异的声敏剂以及肿瘤微环境(TME)的特异性阻碍了ROS的持续产生。阻碍ROS产生的原因繁多，如声激发电子-空穴的快速重组、固有的肿瘤缺氧和高含量的谷胱甘肽（GSH）等。因此，开发既能产生不依赖氧的治疗分子、又不受TME限制的声敏剂，对于推动SDT的持续发展极具价值。

随着氢纳米医学和纳米催化医学等概念的出现，体内催化制氢技术的发展为这些问题提供了潜在的解决方案。氢治疗是另一种利用分子氢（H2）作为治疗剂的非侵入性治疗方式。与一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S）等其他气体不同，H2即使在高浓度下也没有血液中毒风险。因此，H2作为一种绿色、安全的治疗分子，已被广泛应用于各种癌症的治疗，包括癌症、动脉粥样硬化、糖尿病、中风、关节炎和皮炎。作为一种还原气体，H2的抗炎机制通常归因于其能够特别清除病变细胞中的高细胞毒性羟基自由基（·OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-），同时保留正常细胞中其他ROS的生理功能。

图1. Pt-Bi2S3纳米催化剂声催化析氢机制及诱导癌细胞凋亡过程示意图

研究表明，在外部能量场（如光、电和X射线）的作用下，将无毒或毒性较小的纳米催化剂引入到损伤物中，并引发水裂解反应，可以实现原位析氢。这种外源性辅助催化治疗具有更高的可操作性来实现H2的可控释放，但可能无法到达深层肿瘤。因此，在肿瘤中实现该潜在的治疗方案仍需要进一步改进。

鉴于此，中国科学院长春应用化学研究所林君/马平安研究团队与广东医科大学程子泳研究团队合作，首次提出声催化产氢的概念并将其定义为：US提供外部能量输入以激活声催化剂通过裂解水在肿瘤部位原位产氢。这一概念将SDT和氢疗法联系起来，旨在探索未来声敏剂设计的可行性。

通过以上分析，研究人员成功地设计了一种金属-半导体异质结构纳米复合材料（Pt-Bi2S3）作为析氢平台的催化剂。在该项研究中，研究人员通过透射电镜（TEM）观察到合成的Bi2S3纳米颗粒呈棒状形态，直径约为20 nm，长度约为100 nm。选择铂纳米颗粒作为还原共催化剂，在Bi2S3纳米棒表面原位生长。透射电镜表征结果显示，Pt纳米颗粒在Bi2S3表面的平均尺寸约为2nm。研究人员还研究了Pt-Bi2S3纳米复合材料在不同溶剂下的稳定性。结果表明，在水、PBS、胎牛血清（FBS）、10%血清DMEM培养基和10%血清RPMI培养基中均能保持良好的分散性。

图2.复合材料Pt-Bi2S3的结构表征

接下来为了确定异质结纳米复合材料中载流子转移的方向，团队人员用紫外光电子能谱（UPS）测量了Bi2S3纳米棒、Pt纳米粒子和Pt-Bi2S3纳米复合材料的功函数(W)和费米能级（Ef）。结果表明，当Bi2S3与Pt密切接触时，电子将从Bi2S3转移到Pt纳米颗粒上，直到界面上的Ef趋于平衡。因此，作者又进一步研究了纳米颗粒在H2生成、GSH消耗和O2生成方面的声催化性能。

图3. Pt-Bi2S3纳米催化剂的氢治疗/GSH消耗结合机理

在Pt-Bi2S3纳米复合材料优异的超声催化性能的基础上，作者进一步研究了其在细胞层面上的治疗作用。将RhB修饰的Pt-Bi2S3纳米复合物与4T1小鼠乳腺癌细胞系共培养不同时间，观察其内吞作用。当Pt-Bi2S3纳米复合物与4T1细胞培养并采用US激发时，细胞活性显著降低。这是因为产氢和GSH牺牲剂的有效结合可以协同诱导癌细胞凋亡，同时，细胞杀伤效果也取决于Pt-Bi2S3的浓度、US功率密度和US辐照时间。

图4. 4T1肿瘤小鼠的治疗程序及肿瘤变化情况

研究结果表明，原位生长的铂(Pt)纳米粒子修饰的Bi2S3纳米棒作为声催化剂，在US激发下，声激发电子可以通过肖特基结从Bi2S3纳米棒表面转移到铂纳米粒子的费米能级，能带弯曲可以阻止电子与空穴复合，同时，Bi2S3纳米棒价带上的空穴将被牺牲剂GSH消耗。这两者的共同作用提高了Pt-Bi2S3纳米声催化体系中载流子的分离效率，促进H2长期稳定生成。该纳米声催化体系在体内外均表现出优异的产氢性能和消耗GSH的能力，并通过抑制细胞内能量代谢和破坏肿瘤的抗氧化防御系统来诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。此外，Pt纳米粒子和声激发空穴还能够催化H2O2生成O2来缓解肿瘤缺氧，从而消耗GSH协同逆转免疫抑制TME。重要的是，这种基于声催化的治疗策略不仅可以在低氧环境中杀死癌细胞，还可以通过破坏TME抑制癌细胞的继续增殖，有望成为一种临床可行的癌症治疗方式。

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