Nature Medicine | 临床大队列代谢组&基因组探究代谢个体差异的遗传因素

图1. 研究设计思路图

纳入INTERVAL和EPIC-Norfolk两个队列的14,296名欧洲血统受试者的血浆样本，使用非靶向代谢组学技术量化了913种血浆代谢物水平，包括脂类（33.0%）、氨基酸（16.8%）、外源性物质（10.1%）、核苷酸（2.5%）、肽类（2.2%）、糖类（2.1%）、辅剂和维生素（1.9%）、能量（0.8%）及尚未被注释的化合物（30.8%）。随后通过两阶段全基因组关联Meta分析EPIC-Norfolk队列5,698名个体血浆中330个基因组区域与646种代谢物间的1,847个关联，包含2,599个条件独立的变异关联，罕见突变占9.4%。

将注释到的代谢物映射到48条既有代谢通路中，通过自建网站https://omicscience.org/apps/mgwas可视化一个基于数据驱动的代谢网络，发现330个基因组区域中的大多数（62.4%）与多种代谢物相关；83个（25.2%）仅与同一类别的代谢物相关；82个（24.8%）与跨类别的代谢物相关；FADS1/FADS2位点与注释最多的代谢物（94种脂质）相关；一部分基因区域显现出基因多效性，包括同类多效性（PCSK9, MFSD2A）和跨类多效性（AGPAT1, ABCG2/PPM1K, GCKR, SLC22A1, ABCC1/PLA2G10）。

图2. 代谢物与基因组区域关联注释环形图

由条件独立变异解释的表型方差范围为0.2%-51%，表明同类和跨类的遗传影响。每种代谢物的表型变异百分比由条件独立关联解释，定义了用罕见、低频或常见变异解释代谢物表型变异的最大百分比。对于常见次等位基因频率（MAF）> 5%、低频（1% < MAF≤5%）和罕见（MAF≤1%）变异，单个代谢物解释的最大变异分别可达48.4%、27.7%和9.3%，列出了由罕见、低频或常见变异解释的表型方差百分比最大的五个代谢物。使用整体变异效应预测器（VEP）进行功能注释，表明177个（11.6%）条件独立变异对转录本有直接功能影响。692个（26.6%）条件独立关联具有较大的绝对效应值，其中439个（63.4%）具有低频或罕见变异。总体而言，245个（9.4%）与罕见变异相关，152个（9.9%）为条件独立变异。使用INTERVAL队列子集的全外显子组序列（WES）数据进行罕见变异关联的技术验证，发现效应大小具有很强的相关性，明确了这种相关性并非基因分型或人为引入的。

图3. MAF定义变异大小和功能注释

在330个相关的基因组区域中，225个区域是新发现的与代谢组相关的区域；此外还发现了424种代谢物存在相关性（1046种条件独立的变异&代谢物相关性），表明更大样本量和更高通量的代谢物量化对于识别代谢物变异的遗传决定因素至关重要。

将至少受一个共享遗传信号影响的代谢物分组命名为受遗传影响的代谢类型（GIMs），同一区域会有不同的突变位点及不同代谢物间的关联。最终鉴定了423个GIMs，包括15种主要的基因突变和89个代谢物。通过文献挖掘对264个（62.4%）GIMs进行生物学注释，发现较低活性的SRD5A2与较低水平的雄酮、表雄酮、3α-雄甾烷二醇和3β-雄甾烷二醇的结合物相关，且SRD5A2突变位点与更高的男性脱发及抑郁症风险相关（rs112881196和rs62142080）；DPYD区域的四个突变位点中的次要等位基因与较高的血浆尿嘧啶水平特异性相关（rs3918290，rs67376798，rs60392383和rs72977723），rs72977723更好地捕捉了与毒性相关的HapB3单倍型对尿嘧啶分解的影响，推测有助于识别患者治疗过程诱发的毒性风险；CPS1上的两个GIMs与甘氨酸相关代谢物（rs1047891）或瓜氨酸（rs13411696和rs114764732）相关联，与肝脏和小肠中的尿素循环有关，在冠状动脉疾病中具有因果作用；两个GIMs涉及的突变对编码甲状腺素转运蛋白（TTR）功能产生不同的影响，第一个GIMs的小等位基因与较高的甲状腺素水平密切相关，但与视黄醇水平无关，第二个GIMs的小等位基因则与较高的视黄醇水平密切相关。综上表明GIMs可以通过不同的遗传变异方式影响代谢类型和“化学个体性”。

罕见的遗传变异引起的代谢性疾病（IEMs）会引起代谢物缺乏或积累，如未及时发现并治疗将引发严重的疾病。作者鉴定了14个已知或潜在的IEMs变异，并进一步拓展了已知致病突变基因中未知致病性突变位点。这些突变位点与表型之间的联系提供了部分IEMs特征件共享遗传信号的有力证据。

图4. 鉴定受遗传影响的代谢类型

使用“代谢评分”（遗传预测代谢物水平）对英国Biobank数据库中人群代谢水平进行估算，分析受试者代谢物水平与1,457个疾病术语的关联。最终，共计鉴定60种代谢物评分-疾病术语关联，涉及33个代谢物和44个疾病术语，如尿酸盐和痛风、胆汁酸和胆结石、复合脂质与高胆固醇血症。随后使用孟德尔随机化方法测试了剂量-反应关系，确定了30对具有明显剂量-反应关系的关联，如血浆高精氨酸水平与CKD风险正相关，已知CKD基因变异（rs1145091）是血浆高精氨酸水平的最强突变；遗传预测的3-甲基戊二酰肉碱血浆水平与结肠良性肿瘤呈负相关。由此表明，“代谢评分”与临床疾病相关。

图5. “代谢评分”与临床表型关联分析

“化学个体性”有助于理解人类疾病的分子起源，本研究通过非靶向血浆代谢组学分析了19,994个个体的913种血浆代谢物的遗传结构，通过全基因组关联分析，在330个基因组区域内确定了2,599种变异-代谢物关联，通过复杂的遗传—代谢—疾病相关性图谱，鉴定了受遗传影响的代谢类型，探讨了“代谢评分”与临床疾病的相关性，为受遗传影响的62.4%的代谢类型指定了致病基因，揭示了个体间代谢差异的遗传影响，阐释了医学表型组中的遗传协同调控，为临床疾病的功能基因组学研究提供了方向与思路。

Surendran P, Stewart ID, Au Yeung VPW, et al. Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health. Nature Medicine. 2022.

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