表观遗传学关于DNA甲基化

表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科从目前的研究来看,X 染色体剂量补偿、DNA 甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题都是表观遗传学研究的内容。其中甲基化是基因组DNA 的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。在脊椎动物中,CpG二核苷酸是DNA 甲基化发生的主要位点。CpG常成簇存在,人们将基因组中富含CpG的一段DNA 称为CpG岛(CpGisland) ,通常长度在1kb～2kb 左右。CpG岛常位于转录调控区附近,DNA 甲基化的研究与CpG岛的研究密不可分。在DNA 甲基化过程中,胞嘧啶突出于DNA 双螺旋并进入与胞嘧啶甲基转移酶结合部位的裂隙中,该酶将S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 的甲基转移到胞嘧啶的5′位,形成5 - 甲基胞嘧啶(5 - methylcytosine ,5MC) 。体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态,如持家基因;诱导的去甲基化状态,如发育阶段中的一些基因;高度甲基化状态,如女性的一条缢缩的X 染色体。DNA 甲基化主要是通过DNA 甲基转移酶家族(DNAmethyltransferase ,Dnmt ) 来催化。DNA 甲基转移酶分两种:一种是维持甲基化酶,Dnmtl ;另一种是重新甲基化酶如Dnmt3a 和Dnmt3b ,它们使去甲基化的CpG位点重新甲基化。在细胞分化的过程中,基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。但在哺乳动物的生殖细胞发育时期和植入前胚胎期,其基因组范围内的甲基化模式通过大规模的去甲基化和接下来的再甲基化过程发生重编程,从而产生具有发育潜能的细胞。

DNA 甲基化影响到基因的表达,与肿瘤的发生密切相关。甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键因素,它包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化程度的异常升高,这将导致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达) 。把癌基因组学与表观遗传学的研究结合起来,是癌症研究的发展趋势。人类的一些癌症常出现整个基因组DNA 的低甲基化,但人们并不清楚这种表观遗传变化是肿瘤产生的诱因还是结果。研究者构建了携带低表达水平Dnmtl 基因的小鼠,对它的研究结果显示,DNA 低甲基化可能通过提高染色体的不稳定性来促进肿瘤的形成。同时指出,通常使用DNA 甲基转移酶抑制剂来治疗人和小鼠的癌症,其疗效可能是由于这些抑制剂恢复了肿瘤抑制基因的活性。但是这种导致DNA 低甲基化的治疗方式,可能在防止一些癌症发生的同时,也会造成基因组的不稳定并增加其他组织罹患癌症的风险。这些都是需要继续深入研究的问题。