当外泌体遇上环状RNA（一）

文章导读
外泌体是细胞分泌的大小为30-200nm的盘状囊泡，它在人体体液中分布广 泛。2013年，科学家通过研究外泌体细胞囊泡调控机制获得诺贝尔奖，这使外泌体开始被广 泛关注，随着研究的深入，人们发现外泌体可作为细胞间信息交流的桥梁，在细胞间往来穿梭进行信息传递。另外，外泌体与疾病的发生尤其是在肿 瘤中起到十分关键的作用，因此，外泌体也成为了研究疾病以及靶向治 疗的切入点。
尽管外泌体的研究十分火热，但前期研究主要集中在外泌体的信息传递以及外泌体中microRNA的作用机制等方面，关于外泌体中环状RNA的研究仍方兴未艾，今 天小编就近日新发表的三篇外泌体环状RNA高 分文章进行解析，希望能够使大家对外泌体中的环状RNA的研究有一些新的认识。

文章展示
1.肝ai细胞来源的外泌体circUHRF诱导自然杀伤细胞的衰竭，影响抗PD1治 疗的耐药性
发表期刊：Molecular Cancer
影响因子：15.302
发表时间：2020.6.27
文章链接：Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma
2020年6月27日，Molecular Cancer（IF=15.302）杂志上发表了一篇题为“Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma”的文章，文中对肝ai（HCC）细胞分泌的外泌体中circUHRF1的研究发现，circUHRF1可以通过与miR-449c-5p形成海绵机制从而影响其下游基因TIM-3的表达，结果显 示抑 制自然杀伤细胞（NK）功能并提高了抗PD1免疫疗法的耐药性。
（1）circUHRF1在肝ai组织中表达上调
通过环状RNA测序数据分析得到UHRF1在肝ai组织中表达上调，并在其病理过程中起重要作用。后通过qPCR技术检测HCC中的标志基因UHRF1来源的14个circRNA，发现hsa_cic_0048677(circUHRF1)是肝ai组织中表达量第 一高的环状RNA。并且在HCC组织中circUHRF1的表达高于非肿 瘤组织。临床生理表型显示circUHRF1表达高的患者中肿 瘤体积较大，血液中NK细胞比例较低，微血管浸润较多。Kaplan-Meier生存分析显示，circUHRF1高表达患者伴随临床预后不良。综上所述，HCC细胞中circUHRF1表达上调与患者预后不良相关，并表明circUHRF1表达上调可能参与了HCC的进展。

（2）肝ai细胞可以通过外泌体分泌circUHRF1
作者从六种肝ai细胞系中分离并利用电镜（TEM）和WB鉴定了相应的外泌体。qPCR显示HCCLM3和SMMC-7721细胞系衍生的外泌体circUHRF1的表达第 一高。为了研究circUHRF1是否可以由HCC细胞通过外泌体递送到HCC患者血浆中。进行了qPCR鉴定了血浆外泌体circUHRF1，结果显示HCC患者血浆外泌体circUHRF1水平较高，肿 瘤切除后血浆外泌体circUHRF1水平降低，肿 瘤复发患者血浆外泌体circUHRF1水平升高，说明血浆外泌体circUHRF1主要由HCC细胞产生。此外，外泌体circUHRF1水平的升高常伴随着NK细胞比例降低。上述数据表明，外泌体circUHRF1可能是决定NK细胞相关免疫逃避的关键分子。

（ 3）肝ai细胞通过外泌体circUHRF1抑 制NK细胞功能
为确定HCC细胞衍生的外泌体circUHRF1是否可以诱导NK细胞功能异常，作者将NK细胞与HCCLM3和SMMC-7721细胞进行共培养。结果表明，与SMMC-7721和HCCLM3细胞共培养的NK细胞中分泌IFN-γ和TNF-α受到抑 制且circUHRF1表达的显 著增强，但这两种作用可以被外泌体抑 制剂GW4869所阻断。为进一步研究HCC细胞是通过外泌体circUHRF1介导NK细胞功能障碍，作者利用shRNA敲低了SMMC-7721和HCCLM3 细胞中circUHRF1的表达，qPCR显示在敲低circUHRF1的肝ai细胞中，外泌体circUHRF1的表达显 著降低，从而改善NK细胞中IFN-γ和TNF-α的分泌受损。这些结果说明，HCC通过外泌体circUHRF1抑 制NK细胞功能。