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抗微生物药物耐药性的产生与对策(四)

2021.4.28
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王辉

致力于为分析测试行业奉献终身

在具体方法中,除了根据药物的药效学/药动学参数制定给药方案外,最新的办法是关闭或缩小突变选择窗(Mutant Selection Window, MSW),最大限度的延长MSW。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围, 即以MPC(防突变浓度,Mutant Prevention Concentration为上限),以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度,或是抗微生物药物的阈值浓度,即耐药菌株突变折点。

MSW表示可产生耐药菌株的范围,MSW越广越可能筛选出耐药菌株,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。如药物浓度仅仅大于MIC, 容易选择耐药菌株。为此,欲防止耐药菌株产生, 在选择药物时, 应选择药物浓度既高于MIC, 又要高于MPC的药物, 这样就可关闭MSW,既能有效杀灭细菌, 又能防止细菌耐药, 或必须使药物浓度保持在MPC以上,安全浓度以下最为理想范围既可杀灭敏感菌又不产生耐药株,凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物或该药物在MSW以上的时间越长越好,如莫西沙星在MSW以上的时间长达24小时,吉米沙星为12-14小时,加替沙星为6小时,左氧氟沙星只有3-4小时。也有报告认为在用药24h内,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC时间分别是18、4、2、0h, 从疗效和产生耐药菌判定莫西沙星更具优越性。由此可见,不同的氟喹诺酮对革兰阴性菌及革兰阳性菌有不同的活性,不仅体外活性指标MIC不同,而且体内活性指标AUIC也不同,AUIC对临床预后有一定预示意义,并对临床和耐药产生深远影响。

MSW概念的提出,提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路,也给抗菌药物治疗和新药研发提出了新的要求。为了限制耐药菌株的突变,临床使用抗菌药物时应关闭或尽量缩小MSW,其方法是缩短血浆药物浓度在MSW中的时间,就是使药物快速达峰浓度而通过MSW,并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上,从而最大限度地缩短突发选择的时间。其二是减少MPC和MIC的差距。其三是采取联合用药,即当两种不同作用机制的药物并用时,病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长,造成MSW的关闭。

小结:

细菌的耐药与抗微生物药物间的战斗将永无穷期,新兴感染和再新感染已成为威胁人类健康的最严重疾病,人类将面对这一严竣的挑战,包括不断的研发新药、制定管理法规、采取限用措施,以及不断提高用药水平,才能在这场斗争中获取最终胜利,否则人类将被迫回到抗菌药物前年代。


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