抗微生物药物耐药性的产生与对策（一）

耐药性(resistance) 又称抗药性,是微生物对抗微生物药物的相对抗性。微生物产生耐药性是自然界的规律。生物进化论早就指出 “适者生存” 。即微生物耐药性的产生,是耐药基因长期进化的必然结果, 并非在抗微生物药物问市之后才出现。大千世界，有矛就有盾, 有抗微生物药物就一定有对抗微生物药物的耐药性存在。一种新耐药菌株的出现, 也必然会有一种制服它的新药产生。同样,人类也是在与大自然不断斗争中求生存获发展的。微生物产生耐药性并非都是坏事, 如人体内正常菌丛,其产生的耐药性在保护自身的同时,也能确保不易发生菌群失调, 不给真菌等条件致病菌以可乘之机。

微生物耐药性的特点

耐药性分为：固有耐药性、获得耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性。固有耐药性也称天然耐药性（natural resistance）或内源性耐药性（Intrinsic resistance）,它决定抗菌药的抗菌谱。耐药基因一是由染色体编码介导, 即DNA或RNA突变所致，前者如喹诺酮类对大肠杆菌耐药,;后者如利福平对结核杆菌耐药。其特点是发生率较低(1/105~109) 。另一是由质粒(plasmid, 又称R-质粒)介导, 特点是方式多(转化、转导、结合及易位) ,发生率高, 通常表现在产生失活酶或修饰酶而耐药, 在抗生素年代以前就有质粒存在, 但很少携带耐药基因, 自抗菌药使用以来, 质粒己成为捕获或传播耐药基因的最佳载体,。此外, 质粒中的许多耐药决定簇曾源于其他菌种的染色体基因, 如质粒介导的SHV型β-内酰胺酶就是来自肺炎克雷白杆菌染色体。耐药基因不仅可垂直传给子代；更重要的是可在不同微生物的种属间进行水平传播，从而给临床治疗带来重重困难。当前细菌耐药形势日趋严重,已成为全球关注的焦点。迄今为止,几乎所有致病微生物和非致病(条件)微生物或多或少均有耐药株, 其中典型的耐药菌主要有：1961年的对b-内酰胺类抗生素耐药的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1967年和1992年的对b-内酰胺类抗生素耐药的耐青霉素肺炎球菌（PRSP），1986年的对糖肽类抗生素耐药的耐糖肽肠球菌（GRE）和同年发现的对糖肽类抗生素耐药的耐万古霉素肠球菌（VRE），1990年对β-内酰胺类抗生素耐药的b-内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR），1991年的产金属b-内酰胺酶的嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单孢杆菌和沙雷菌（MBL），1992年的耐全部抗结核药的耐多药结核杆菌（MDR-TB），1997年的耐糖肽类抗生素的耐糖肽金葡菌（GISA），1998年的耐包括三代头孢、单环类在内的大多数β-内酰胺类抗生素的超广谱酶（ESBLs，40多种细菌可以产生）的革兰阴性菌。2002年10月又发现耐万古霉素的金葡菌（VRSA）。

获得性耐药性(acquired resistance) 是指以前敏感以后变为耐药者, 即微生物接触抗微生物药物后, 由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。依据耐药程度的不同, 获得性耐药性可分为相对耐药性(又称中间耐药性)和绝对耐药性(又称高度耐药性), 前者是在一定时间内MIC逐渐升高, 后者则是由于突变,即使高浓度亦无抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌。根据来源不同,又将获得性耐药性分为社会获得性耐药性和医院获得性耐药性, 后者更多更难治疗。常见医院获得性耐药菌株为：MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌、对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、多重耐药菌有假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属；常见社会获得性耐药菌株有产b内酰胺酶的大肠杆菌属、嗜血杆菌以及耐阿莫西林的卡他莫拉菌，耐药肺炎球菌，多重耐药结核杆菌、沙门菌属、志贺菌属、弯曲菌属以及耐青霉素淋病奈瑟菌属。临床上,还根据抗微生物药物发生耐药性的可能性,分为高耐药可能性药物和低(或无)耐药可能性药物, 前者临床应限制使用, 如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、头孢他啶以及万古霉素; 后者临床可不限制或优先使用, 如哌拉西林、阿米卡星、多西环素、喹诺酮类(除环丙沙星外)、三代头孢菌素、头孢吡肟以及美罗培南等

多重耐药性(multiple resistance, MDR) 系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性, 主要机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA, 以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感; 嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。

交叉耐药性(cross resistance) 是指药物间的耐药性互相传递, 主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。此外,有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药, 但在体内仍具抗菌活性者, 称为假性耐药(pseudoresistance) 。

值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非绝对相关, 如铜绿假单胞菌对头孢吡肟和美罗培南迄今很少耐药; 呋喃妥英己用50多年, 其敏感株仍末发现明显耐药。一般认为,一种药物在临床应用二年内就发生耐药者, 继续使用耐药性可继续存在或进一步发展;若二年内未发生耐药者, 即使长期使用也不会发生耐药现象。