四、停止TKI治疗
伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗毒副反应对患者生活质量的影响，每日坚持用药对多数患者而言成为艰难挑战，长期治疗对国家和个人造成的经济负担。停用TKI成为解决上述问题的最佳方式。近年来一系列的临床研究证实部分获得持续深度分子学反应的患者能够实现相对持久的安全停药（TFR）。
1.TFR可能性：
最早的停药研究是法国的pilot试验。12例长期接受伊马替尼治疗获得至少2年的完全分子学反应（CMR）的患者尝试停药，中位随访7.5年（4.4-8.4年），50%的患者维持持续的分子学反应。法国STIM试验入组100例伊马替尼治疗获得CMR持续2年以上患者，停止伊马替尼治疗12月TFR达到41%，累积60个月TFR高达39%。STIM2临床试验显示停止伊马替尼治疗24个月TFR为46%。澳大利亚白血病与淋巴瘤协作组进行TWISTER试验24个月TFR为47.1%。目前全球范围进行前瞻或回顾性停药试验数据显示，伊马替尼或二代TKI治疗或DMR2年以上患者停止TKI治疗后TFR在40-60%。
2．TFR停药标准：
目前的停药实验数据显示获得持续MR4/MR4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是目前停药试验的前提条件，仅仅获得完全细胞遗传学反应或主要分子学反应的患者停药后均出现迅速的分子学复发。
3.复发并启动再次治疗标准
随着停药试验数据的增多逐步发生变化。早期的停药试验以CMR为停药标准，复发标准为丧失CMR或MMR。ASTIM试验以MMR的丧失作为复发再治疗标准，31%患者停药随访期间出现转录本水平波动，但均在低于0.1%。所有丧失MMR患者接受伊马替尼或二代TKI治疗再次获得分子学反应，仅1例患者再次获得MMR后出现疾病进展。ASTIM试验提示以MMR丧失作为再治疗的标准的临床可行性。其他伊马替尼停药、二代TKI停药数据显示以丧失MMR作为复发再治疗标准在临床可行并且安全。
4.复发后再治疗效果
无论是研究者还是患者均关注TKI治疗停止后复发的再治疗药物选择和疗效。无论是前瞻性的法国STIM系列试验、TWISTER试验、二代TKI停药试验，还是美国、日本的回顾性数据分析，结果均显示TKI治疗获得持续深度分子学反应后停药后复发的患者，对停药前的TKI再治疗敏感，能够再次获得良好的分子学反应，包括主要和深度分子学反应。
5．临床及生物学指标预测成功停药
除了分子学反应深度和持续时间之外，还有其他因素影响停药能否成功。STIM和TWISTER研究中回顾性分析影响成功停药的因素，研究发现，相对于Sokal高危患者，低危患者以及停药前持续伊马替尼治疗时间长的患者更易实现成功停药。Yhim及研究者在小样本的研究中证实低危患者在停止伊马替尼治疗后更易维持持续的分子学反应。日本回顾性停药研究和ASTIM试验结果显示既往接受干扰素治疗的患者具有更高的停药成功率。部分研究提示NK细胞介导的免疫耐受与TKI停药后疾病控制相关。
6．停药患者筛选：
美国癌症综合网(NCCN)2017CML指南对于停止TKI治疗提出明确建议。建议临床试验外，满足下列条件尝试停药：大于18岁、慢性期患者并且TKI治疗超过三年以上；可进行国际标准化定量的BCR/ABL（P210）转录本；稳定深度分子学反应超过2年；既往无TKI耐药；有条件接受严格规范的国际标准化的分子学监测，分子学结果解读正确迅速；在有经验的临床医师的指导进行TFR尝试；能够获得及时再治疗以及正确的再治疗后分子学监测。
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