(2)如何选择一线治疗药物
新诊断CML-CP治疗选择多样，在规范监测和正确支持治疗情况下TKI耐受性良好。伊马替尼、尼洛替尼的不良反应存在差异，因此患者的基础状况在药物选择上是重要的影响因素。
伊马替尼治疗部分不良反应严重影响生活质量，包括体重增加、疲乏无力、外周及眶周水肿、骨骼肌肉疼痛、恶心等。多数为低级别轻度到中度，5-10%长期治疗患者出现肌酐升高。
尼洛替尼治疗导致部分患者血糖升高、脂肪酶升高，对于未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，应当谨慎处方尼洛替尼。临床前研究显示尼洛替尼可能延长心电图的Q-T间期，因此尼洛替尼治疗开始前检测心电图(Q-T间期)，保证血钾、血镁在正常范围；尼洛替尼治疗期间仍应监测心电图、血钾、血镁。尼洛替尼应当空腹服用，避免进食尤其是高脂肪饮食后导致的尼洛替尼血药浓度增加。尼洛替尼增加血管痉挛或血管阻塞性事件发生率，包括已报道的心肌梗塞、脑梗塞、外周动脉闭塞性疾病等。ENESTnd研究随访6年数据显示，大约10%患者发生血管事件。因此对于存在糖尿病、冠状动脉疾病、脑动脉血管疾病高风险因素的患者应谨慎使用尼洛替尼作为一线治疗，存在上述疾病史的患者避免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低药物治疗依从性。
尽管尼洛替尼在内的二代TKI早期治疗反应显著优于伊马替尼，但目前研究并未显示二代TKI一线治疗的长期生存获益，可能与伊马替尼一线治疗失败后二代、三代TKI甚至移植作为有效的挽救治疗方案相关。目前认为二代TKI的主要优势在于降低高危患者的疾病进展。因此，对于高危患者可选择二代TKI作为初始治疗选择。二代TKI能够使更多患者获得稳定的深度分子学反应（DMR）进而成功停止TKI治疗获得TFR。小于50岁的年轻患者因生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR成为这部分患者治疗的目标。相比伊马替尼，二代TKI的一线治疗诱导DMR具有显著优势。因此对年轻患者可优先考虑二代TKI一线治疗。对于老年患者，高质量的长期生存相比DMR和TFR显得更为重要。
(3)治疗反应监测
治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML诊疗指南（2016）推荐反应标准（表3）进行治疗反应评估（表4）。早期的分子学反应（EMR）至关重要，特别是TKI治疗三个月的BCR-ABL水平。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。血液学、细胞遗传学以及分子学监测参照表5进行。分子学反应评估采用外周血检测BCR-ABL1转录本水平，建议使用BCR-ABLIS来反映BCR-ABL(P210)转录本水平以正确评价患者疗效。建议实验室在检测体系稳定后尽早获得有效的转换系数(CF)以转换BCR-ABLIS，并通过定评估即室间质控样品比对校正来保证CF持续准确。此外，CF仅适用于具有P210型BCR-ABL、转换后BCR-ABLIS<10%CML患者的转换。
表3 治疗反应的定义
|
血液学反应（HR） |
细胞遗传学反应（CyR） |
分子学反应（MR） |
|||
|
完全 （CHR） |
· 血小板计数：<450×109/L ·白细胞计数:<10×109/L ·外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5% ·无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失 |
完全 CCyR |
Ph+ 0% |
主要分子学反应MMR |
BCR-ABL1( IS)≤0.1% (ABL1转录本>10000) |
|
部分 PCyR |
Ph+ 1%-35% |
分子学反应MR4 |
BCR-ABL1( IS)≤0.01% (ABL1转录本>10000) |
||
|
次要 mCyR |
Ph+ 36%-65% |
分子学反应MR4.5 |
BCR-ABL1( IS)≤0.0032% (ABL1转录本>32000) |
||
|
微小miniCyR |
Ph+ 66%-95% |
分子学反应MR5 |
BCR-ABL1( IS)≤0.001% (ABL1转录本>100000) |
||
|
无 |
Ph+ >95% |
分子学无法检测UMRD |
在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本 |
表4 一线TKI治疗CML-CP患者治疗反应评价标准
|
时间 |
最佳反应 |
警告 |
失败 |
|
3月 |
达到CHR基础上 - 至少达到PCyR (Ph+ ≤ 35%) -BCR-ABLIS≤ 10% |
达到CHR基础上 - 未达到PCyR (Ph+ 36%-95%) - BCR-ABLIS > 10% |
- 未达到CHR - 无任何CyR(Ph+ > 95%)
|
|
6月 |
- 至少达到CCyR, (Ph+=0) -BCR-ABLIS <1% |
- 达到PCyR但未达到CCyR (Ph+ 1%-35%) - BCR-ABLIS 1-10% |
- 未达到PCyR (Ph+ >35%) - BCR-ABLIS > 10%
|
|
12月 |
-BCR-ABLIS≤ 0.1% |
BCR-ABLIS > 0.1-1% |
- 未达到CCyR (Ph+ > 0) -BCR-ABLIS > 1% |
|
任何时间 |
稳定或达到MMR |
Ph =0，出现–7或7q–（CCA/Ph–） |
丧失CHR或 CCyR或MMR，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常 |
（附注：CHR:完全血液学缓解；CyR:细胞遗传学反应；PCyR:部分细胞遗传学反应；CCyR:完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应； IS：国际标准化。）
表5 TKI治疗反应监测推荐
|
血液学反应 |
细胞遗传学反应 |
分子学反应 |
激酶突变分析 |
|
|
监测频率 |
·每1-2周进行一次，直至确认达到CHR ·随后每3个月进行一次，除非有特殊要求 |
·初诊、TKI治疗3、6、12个月进行一次，获得CCyR后每12-18月监测1次 ·未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率 |
·每3个月进行一次直至获得稳定MMR后可3-6月一次 ·未达到最佳疗效的患者应当加强检测频率 ·转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查 |
·进展期患者TKI治疗前 ·未达最佳反应或病情进展时
|
|
监测方法 |
·全血细胞计数（CBC）和外周血分类 |
·骨髓细胞遗传学分析 ·荧光原位杂交（FISH） |
·定量聚合酶链反应(QPCR)检测BCR-ABL转录本水平（国际标准化IS） |
聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序 |
首页
