抗菌药物的诞生结束了感染性疾病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。细菌耐药性的产生往往导致临床治疗失败。使病死率上升、住院时问延长及医疗费用增加，已成为威胁人类健康的严重问题。
2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐药性”。在全球，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌（称之为“ESKAPE”）的耐药问题已成为感染性疾病患者发病及死亡的重要原因。我国“ESKAPE”耐药形式同样不容乐观（图1）。我国院内感染的致病菌以革兰阴性菌为主，其中以肠杆菌最为多见。产ESBL的肠杆菌已成为院内感染的主要耐药菌。此外，不动杆菌及铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药问题也日益显现。除亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多黏菌素和米诺环素外，鲍曼不动杆菌对其他受试药物的敏感度均<50％，铜绿假单胞菌对受试药物的敏感度均<80％。与耐药革兰阴性菌相比，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的检出率则逐渐下降，由2005年的69.2％下降至51.7％。虽然耐万古霉素屎肠球菌的检出率呈上升趋势，但目前其耐药菌株的检出率仍然很低，仅为3.6％。
近年来，相比耐药菌的迅速增加，抗菌药物的研发速度明显减慢。对美国1983--2007年批准上市的抗菌药物调查结果显示，1983--1987年上市的抗菌药物达16种，此后，新上市的抗菌药物数量逐渐下降，从2003至2007年，仅5种抗菌药物上市，临床可能面临无药可用的局面。面对以上严峻情况，应如何应对？一方面，需关注MDR感染的风险因素，用好现有的抗菌药物，提高临床疗效；另一方面，进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌的产生。
无论是“医院获得性肺炎（HAP）指南”还是“粒细胞缺乏症发热指南”中均将MDR感染的经验性用药选择作为重要因素。2005年ATS制定的指南中明确指出，选择HAP经验性用药的主要因素为患者是否存在MDR感染风险或是否为晚发性肺炎。若患者为晚发性肺炎或存在MDR感染的高危因素，则推荐使用广谱、强效抗菌药物；反之，则推荐抗菌谱较窄的抗菌药物。MDR感染的高危因素包括：（1）近90d内接受过抗芮药物治疗；（2）入院时间≥5 d；（3）所在社区或医院内抗菌药物的耐药率高；（4）伴有健康护理相关性肺炎（HCAP）高危因素；（5）存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治疗。其中HCAP的高危因素包括：近90d内住院时间≥2d、居住于护理院或长期护理机构、家庭静脉滴注治疗（包括抗菌药物）、30d内进行透析治疗、家庭创伤护理及家庭成员携带MDR。也有文献报道，入住ICU、接受侵袭性治疗（如鼻胃管、中心静脉插管、尿路插管、机械通气）也是MDR感染的高危凶素。同样，在2010年IDSA发表的“粒细胞缺乏症发热指南”中提到，若患者存在MDR致病菌感染风险，需调整患者起始经验性治疗方案。如怀疑产ESBL肠杆菌感染的患者，建议早期使用碳青霉烯类药物；若怀疑MRSA或耐万占霉素肠球菌（VRE）感染，则建议加用万古霉素或利奈哗胺治疗。
除以上提到的高危囚素外，不同MDR致病菌感染的高危因素也略有不同，临床中也可根据患者存在的不同高危因素来初步判断可能是哪种MDR致病菌，从而选择更加适合的治疗方案。产ESBL菌感染与非产ESBL菌感染患者的MDR感染高危因素比较结果见表1。
对于其MDR的治疗，其MDR感染的治疗原则为：能选择单药治疗的，尽量单药治疗；若单药无法解决，则选择有协同作用的药物联合治疗。
产ESBL肠杆菌感染的治疗：由于药物抗菌活性不佳（如头孢他啶、头孢吡肟）或存在接种物效应（如头孢吡肟、哌拉西林／他唑巴坦）等原因，上述药物已不推荐用于产ESBL肠朴菌感染的治疗。产ESBI的肠杆菌对碳青霉烯类药物的敏感性高（敏感度>98％），碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的l临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBI。肠杆菌感染的首选单药治疗药物。
鲍曼不动杆菌感染的治疗：若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；对于碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌，推荐碳青霉烯一线治疗。对丁亚胺培南不敏感的菌株，使用亚胺培南联合头孢哌酮／舒巴坦具有协同作用，可用于MDR或泛耐药（PDR）鲍曼不动杆菌的联合治疗。
铜绿假单胞菌感染的治疗：对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足，目前，铜绿假单胞菌对哌拉西林／他唑巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林／他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时。即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林／他唑巴坦的MIC值达32-64mg／L时，经验性使用哌拉西林／他唑巴坦治疗则病死率显著增加。因此，针对铜绿假单胞菌感染，建议采用联合治疗，目前常用的给药方案为B-内酰胺类联合氨基糖苷类治疗。研究结果显示，亚胺培南联合阿米卡星或异帕米星均具有协同作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗。
同时，应注意抗菌药物有时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌M1C值的4～5倍时，杀菌速率达饱和状态，当药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关，如β-内酰胺类等。评估该类药物的PK／PD参数主要为体内药物浓度超过MIC的时问（T）>MIC值。浓度依赖性是指药物浓度越高，杀菌活性越强，此类型药物主要有氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。评估此类药物的PK／PD参数主要为24h的时问。浓度曲线下面积，／MIC（AUC／MIC）或最大血药浓度／最低抑菌浓度（Co／MIC）。浓度依赖性药物可通过减少给药次数、增加给药剂量或单次给药使AUC／MIC和Co／MIC达到较高水平，从而获得最大的抗菌作用。而时间依赖性药物则主要通过多次给药或延长给药时间来提高T>MIC时间，达到最佳疗效。
抗菌药物管理需要多学科。如感染学、药剂学、微生物学及流行病学专家参与，包括2个核心策略（建立抗菌药物管理小组，规范管理制度；限制抗菌药物处方及预先控制耐药）和7个补充策略（教育；以当地微生物学为指导建立临床操作指南；抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序；限制抗菌药物的治疗时间；联合治疗；降阶梯治疗；优化给药剂量；静脉口服序贯治疗）。在执行降阶梯治疗时，需要医生首先评估患者MDR感染的风险，先进行广覆盖，然后根据微生物监测数据确定具体感染细菌的种类。减少抗生素应用种类或将广谱抗生素换为窄谱抗生素。
目前，细菌耐药已成为威胁人类健康的重要问题，因此，针对感染患者，应评估患者是否存存MDR感染风险，并根据不同的高风险因素结合临床特点，进行差异化的经验性抗菌治疗。为了避免MDR的泛滥，能单药治疗的尽量单药治疗（如产ESBL菌株感染。碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床疗效），单药无法解决问题的，选择有协同效应的药物联合治疗（如对鲍曼不动感染，选择亚胺培南联合舒巴坦治疗）；同时也应考虑药物存患者体内的PK／PD特点，确定最佳给药剂量和给药方案，以获得最佳疗效。
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