八种常见肺部耐药菌感染的治疗

  近年来，随着抗生素的广泛应用（包括人和动物）、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌（penicillin-resistant streptococcus pneumoniae PRSP）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus MRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus VRE）、产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases ESBL）革兰阴性菌、产I型β内酰胺酶（AmpC酶）革兰阴性菌、铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa）、不动杆菌属（acinetobacter species）、嗜麦芽窄食单胞菌（stenotrophomonas maltophilia）等。下面就上述耐药菌肺部感染的治疗对策分别加以介绍。

    一、耐青霉素肺炎链球菌

    该菌近年来的发生率呈上升趋势，且国外高于国内。如1996-1997年韩国PRSP占肺炎链球菌感染的79%,日本为65%.国内王辉对北京、上海等5个地区2000-2003年呼吸道感染患者分离到的410株肺炎链球菌进行研究，结果发现肺炎链球菌对青霉素的耐药率为22.7%,明显高于既往文献报道的耐药率。在PRSP的治疗上，美国胸科学会（ATS）建议：若肺炎链球菌对青霉素的最低抑菌浓度（MIC）≤2 mg/L,可选用头孢呋新、大剂量阿莫西林、阿莫西林/棒酸、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗生素；如果MIC≥4 mg/L,则建议应用新喹诺酮类抗生素、万古霉素或克林霉素治疗。新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌谱同时覆盖革兰阳性菌、阴性菌和非典型病原体，不仅对青霉素敏感的肺炎链球菌有效，对耐青霉素肺炎链球菌亦有较好的疗效。

    二、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

    自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测（NNIS）报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4%,1997年上升至24.8%.国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50%以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素（包括含酶抑制剂）耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌（VISA），2002年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA），迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁（quinupristin/dolfopristin）、利奈唑胺（linezolid）等，VRSA感染可选用新型抗生素。

    三、耐万古霉素肠球菌

    VRE的出现与万古霉素的大量使用及不合理使用有关。1986年欧洲首次报道由质粒介导的VRE,此后VRE迅速波及世界各地。美国NNIS资料表明，VRE引起的医院感染已从1989年的0.3%上升为1993年的7.9%,个别医院高达20%.国内上海中山医院769株肠球菌属对常用抗生素的药敏试验结果表明，VRE占肠球菌属总数的3.0%.临床上VRE具有VanA、VanB、VanC、VanD、VanE 5种表型。目前还没有治疗VRE感染的理想药物，总的原则是检测细菌对所有可获得的抗生素的敏感度，确定何种药物有效。一般来说，VanA型对万古霉素和替考拉宁均耐药，如菌株对青霉素和氨基糖甙类均呈一定敏感性，则可用氨苄西林与氨基糖苷类（庆大霉素等）合用；如菌株对青霉素耐药，则可用头孢曲松（或头孢噻肟）合并氨基糖苷类或环丙沙星。VanB型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，故可采用替考拉宁与氨基糖苷类或环丙沙星合用。另外，近年来国外研究开发出了一些新型抗生素，如利奈唑胺，初步发现该药与已知抗生素无交叉耐药性，对革兰阳性菌特别是对粪/屎肠球菌（包括VRE）具有良好的抗菌活性，其MIC90为4 mg/L.其他尚有达托霉素（daptomycin）、达福普丁/奎奴普丁等，据报道也可用于VRE的治疗。

    四、产ESBL革兰阴性菌

    ESBL是由质粒介导的β内酰胺酶，大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌是产ESBL最常见的细菌，阴沟肠杆菌等亦可产生。1999年刘又宁等研究发现，临床分离克雷伯菌产ESBL为16.7%,大肠埃希菌产ESBL为12.4%.经验表明，ESBL可水解青霉素类、第1、2、3代头孢菌素及单环类β内酰胺抗生素，但对碳青霉烯类、头霉素类抗生素无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等对ESBL有抑制作用。因此临床上可首选碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等）、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等）抗生素。β内酰胺抗生素/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可选择。第4代头孢菌素对产ESBL菌感染的疗效尚有争议。喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素有一定耐药性，需参照体外药敏试验选用。

    五、产AmpC酶革兰阴性菌

    阴沟肠杆菌是最常见的产AmpC酶细菌，其他革兰阴性菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等也可产生。欧洲1997-2000年的一项耐药监测显示，产AmpC酶细菌（不包括铜绿假单胞菌）占临床分离菌的12%.国内刘又宁等对他们医院1999-2001年分离的阴沟肠杆菌进行研究，结果发现高产AmpC酶者占16%,高产AmpC酶合并ESBL者占13.2%.产AmpC酶细菌对青霉素类、1、2、3代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药，对碳青霉烯类及4代头孢菌素敏感，临床上宜作为首选药物。非β内酰胺类抗生素（喹诺酮类、氨基糖苷类）部分有效，需根据药敏试验选用。

    六、铜绿假单胞菌

    多项研究表明，铜绿假单胞菌是医院内获得性肺炎，尤其是重症监护病房肺部感染的首位致病菌，该菌可通过产生ESBL、AmpC酶、主动泵出、形成生物被膜等对多种抗生素耐药，治疗上较为困难。一些研究显示，近年来该菌对多种抗生素的敏感性都在下降，亚胺培南、头孢他啶的敏感性从1994年的96%和92%分别降至2001年的75%和79%,头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的敏感率在71%~83%.在体外，亚胺培南和阿米卡星联用，耐药率可降至7%,与环丙沙星联用时可降至10%.因此严重铜绿假单胞菌感染时宜考虑上述药物联合应用。最近美国感染疾病学会（IDSA）建议，对收入ICU的铜绿假单胞菌社区获得性肺炎，首选抗铜绿假单胞菌药物+环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物+氨基糖苷类+喹诺酮类/大环内酯类。

    七、不动杆菌属

    包括鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌等，是重要的条件致病菌，近年来尤其引起的肺部感染逐渐增多。研究表明，不动杆菌主要通过产生β内酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素结合蛋白的缺失和亲和力下降等机制对多种抗生素耐药。最近陈东科等对主要来自呼吸道标本的215株不动杆菌体外药敏进行分析，结果显示不动杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素等的平均耐药率为89.8%,其中亚胺培南耐药率最低，为3.3%,其次是头孢哌酮/舒巴坦，为34.9%.上述资料提示临床上治疗这类细菌所致肺部感染时宜首选碳青霉烯类抗生素。

    八、嗜麦芽窄食单胞菌

    该菌广泛存在于水、土壤和动物体内，是重要的医院内肺部感染菌，近年来发病率呈上升趋势，并对多种抗生素天然耐药，给临床治疗带来很大困难。蔡少华等前瞻性研究237例次呼吸机相关性肺炎（VAP）的病原体分布和耐药状况，发现革兰阴性杆菌占重要地位（84.1%），其中嗜麦芽窄食单胞菌占4.4%.在嗜麦芽窄食单胞菌耐药方面，发现该菌对氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类等抗生素均有一定抗药性，亚胺培南/西司他丁、头孢曲松耐药率为100%,阿米卡星87.5%,头孢他啶、头孢派酮/舒巴坦50%,环丙沙星、复方新诺明为37.5%,替卡西林/棒酸耐药率最低，为25%.因此复方新诺明、替卡西林/棒酸等可作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。严重感染时还可考虑联合用药，有研究发现替卡西林/棒酸+复方磺胺甲恶唑联合治疗有效率达80%以上，高于单独用药的疗效。