换一种他汀，还是肌痛：一个病例的启示

  作者：Douglas S. Paauw（医学教授，华盛顿大学医学院）

    病例：换一种他汀，还是肌痛

    一位60岁的男性冠状动脉疾病患者今天***预约复诊。他曾因服用辛伐他汀和洛伐他汀而出现肌痛，在上一次就诊时，医生开始使用普伐他汀为他治疗。患者报告说，几个星期前他因为肌痛而停用了普伐他汀。对这名患者，你有什么建议吗？

    A. 重新开始普伐他汀治疗，并建议他每天服用萘普生B. 检测维生素D水平

    C. 开始辅酶Q10治疗

    D. 依折麦布 10mg QD

    他汀相关肌痛的处理

    他汀相关肌痛是常见的，发生率为5%——18%.然而，我们对这些症状的病理学和再现性的理解是不全面的。许多关于他汀类药物这种副作用的信息是零碎的。我们缺乏纳入成千上万患者的大型随机对照研究以提供如何最好地处理他汀相关肌痛的证据。然而肌痛是他汀类药物最常见的副作用，他汀类药物单独导致的横纹肌溶解症而非与其他药物的相互作用是非常罕见的。

    他汀类药物的肝毒性也非常罕见。目前，已不再推荐频繁进行肝功能检查以监测转氨酶水平升高。长期使用他汀类药物不会导致慢性肝病的发生，目前药品说明书也不再包括推荐检查转氨酶水平的内容。曾服用或服用很长一段时间他汀类药物的患者或有朋友和家人曾应用他汀类药物治疗的人们可能需要获得安慰，这种常规检测不再是必要的。

    最近的研究表明，白内障可能是他汀类药物长期使用的副作用。我们需要等待更多的长期研究，以确认是否真正存在关联。

    病例选项解析

    回到我们的这个病例，最佳答案可能是检查维生素D水平。

    重启普伐他汀治疗联合萘普生不是个好的选择，因为非甾体类抗炎药不推荐应用于冠心病患者。

    最近的研究发现，辅酶Q10（CoQ10）似乎不能有效治疗他汀相关性肌痛，虽然历史上曾有支持和反对的声音。最新的数据来自一项随机对照研究的荟萃分析，研究探讨了CoQ10对评价他汀相关肌痛的肌肉酸痛和血浆肌酸激酶（CK）活性两项指标的影响。与对照组相比，补充CoQ10可降低血浆CK活性，但这种变化并不显著。补充CoQ10对肌肉疼痛也没有显著的效果，虽然有减轻的趋势。然而，没有观察到任何CK活性和肌肉疼痛之间的剂量/效应关系。补充CoQ10似乎是好的，被广泛应用。研究发现，此药物未表现出任何危险，但患者应被告知药物缺乏有效性。

    2014年底，关于依折麦布治疗高脂血症疗效的IMPROVE-IT试验最新数据在美国心脏协会（AHA）年会上发表。在这个历时7年的大规模研究中，发生急性冠脉综合征后的患者应用依折麦布联合辛伐他汀治疗，可在减少心血管事件方面有“温和”的获益。目前还不清楚不使用他汀是否是有效的。

    相比之下维生素D似乎有一定的作用。虽然这个问题已经研究了十年，今年两个有益的研究刚刚发布。首先是一个荟萃分析，包括7个研究，2400例患者；从个人的组合数据的观察性研究分析显示，他汀相关肌痛的患者血浆维生素D水平显著低于无肌痛的患者。更耐人寻味的是发表于2015年4月的一个研究，纳入了的146例由于肌肉症状不能耐受两种或以上他汀类药物的患者，其维生素D水平较低（<32 ng/ml）；患者每周补充维生素D 50——100,000单位，使维生素D水平恢复正常，上升到平均55 ng/ml.需要注意的是，维生素D水平恢复正常的他汀不耐受患者中，有95%能够继续他汀治疗，24个月没有发生肌痛。尽管这项研究病例数不多，但却是有前途的。反复发生他汀相关肌痛的患者检查维生素D的水平是一个合理的建议。这是在我们帮助需要他汀类药物治疗的患者的另一个方法。

    维生素D水平正常后该怎么办？

    患者2周后复诊，其维生素D水平在正常范围内。下一步开什么药物？

    A. 重新开始普伐他汀治疗

    B. 每日联合普伐他汀和萘普生

    C. 瑞舒伐他汀10mg,每周两次

    D. 辛伐他汀每周5天（周末停药）

    重新开始他汀类药物治疗

    对于已经尝试了几种他汀类药物并反复出现肌痛的患者，另一种选择是采用更有效的他汀类药物治疗隔天服用或每周两次服用，例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。一些研究探讨了这个问题。

    一项回顾性分析调查了在血脂门诊就诊的既往他汀不耐受患者对瑞舒伐他汀的反应。30例患者服用瑞舒伐他汀5mg,每周两次；另外10例患者服用10mg,也是每周两次。LDL-C平均下降43mg/L,有54%的患者达到了美国国家胆固醇教育计划的目标。40例患者中只有8例由于副作用不得不停用瑞舒伐他汀。值得注意的是，在这项研究中，多次发生他汀相关肌痛的患者中有80%能够耐受强效他汀间歇给药，这些患者本来是被质疑会不耐受他汀治疗的。

    另一项回顾性研究评估了两个血脂专科门诊就诊患者隔天服用瑞舒伐他汀的耐受性。研究回顾了2000例患者的资料，51例曾经他汀不耐受的患者被确定正在接受瑞舒伐他汀隔日治疗。在前期他汀类药物研究中超过3/4（76.5%）的患者出现肌痛，1/5（19.5%）的患者转氨酶水平升高。然而，72%的人能够耐受隔天给药，这些患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降低34.5%（P <0.001），从而使约50%的患者实现其LDL-C目标。

    我们缺乏探讨这种给药方案的结果研究。我们都知道，他汀类药物不仅仅是能够降低LDL-C,它们具有已经超越单纯LDL-C降低的心脏保护作用。隔日给药够吗？这是一个没有答案的问题。现在我们知道，我们需要让高风险的患者继续他汀治疗。高风险患者是真正需要他汀类药物的，采用一种更有效的他汀类药物隔天给药，观察其耐受性，是一个合理的选择。

    那么，服用他汀类药物的患者出现肌痛，我们应该怎么做呢？如先前所讨论的，除了检查维生素D水平，需要检查CK值以排除横纹肌溶解或其他原因的肌痛。同样重要的是要检查促甲状腺激素，因为甲状腺功能减退与他汀相关肌痛的发生率较高有关。记住，甲状腺功能减退本质上与肌肉疼痛有关。评估药物相互作用，以下几种药物可增加他汀类药物的毒性风险，包括横纹肌溶解症：

    ?贝特类：他汀类药物与吉非贝齐联用较与非诺贝特联用，药物相互作用发生更频繁。然而，即使他汀类药物与吉非贝齐联用，患者发生横纹肌溶解的几率会小于1%.

    ?吡咯类抗真菌药：所有这类药物均会潜在增加他汀类药物的毒性。

    ?胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更可能与此药产生相互作用。

    ?大环内酯类抗生素：他汀类药物红霉素和克拉霉素相互作用最明显。目前还不知道，此类抗生素中的阿奇霉素等其他药物是否会增加他汀类药物的毒性。

    ?蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂，特别是利托那韦，会与他汀类药物产生相互作用。

    ?钙通道阻断剂：维拉帕米和地尔硫卓与他汀类药物的相互作用明显。氨氯地平和硝苯地平，虽然存在一定的相互作用风险，但相比较其他钙通道阻断剂不太可能与他汀类药物产生严重的相互作用。

    如果使用的药物不可避免地与他汀类药物存在潜在的相互作用，避免同时给药可以有助于减少相互作用。如果可能的话，服用药物应间隔12小时，可防止两种药剂的浓度峰值在同一时间出现。

    哪一种他汀类药物最不容易于其他药物发生相互作用？普伐他汀的药物相互作用发生最少，因为代谢途径与其他他汀类药物不同，其由细胞色素P450 3A4同工酶代谢。辛伐他汀和洛伐他汀最易发生药物相互作用。

    在评估维生素D和CK水平、潜在的甲状腺状态和可导致他汀类药物浓度升高的药物相互作用之后，下一个步骤是停止他汀类药物治疗。如果症状消失，同种他汀类药物可以相同剂量或较低的剂量重新开始。对于这一建议的理由是，以确认症状是否真的是他汀类药物导致的。

    某些他汀类药物是不太可能引起肌痛的。如前面所讨论的隔天给药，是他汀不耐受患者的一种选择。另一种选择是氟伐他汀80mg/d,这种药物是非常昂贵的，且治疗效果不及其他他汀类药物。最后，依折麦布是一个选择，尽管如前面所指出的，研究迄今只评估了此药物与他汀类药物组合的效力。

    红曲，一种大米发酵产品具有他汀样作用，已被建议作为一种他汀替代剂。Monacolin K,红曲的活性成分，在化学上与洛伐他汀的活性成分相同。这些产品可降低LDL-C,但同样可能会导致洛伐他汀的副作用和药物相互作用。消费者没有办法知道红曲产品中含有多少Monacolin K,美国食品和药物管理局已经指出，含有大量Monacolin K的红曲产品是未经批准的新药而不是饮食补充剂，不能在美国消瘦。

    编译自：The Case of the Patient With Myalgia on Every Statin. Medscape. June 02, 2015